| Гепарин (від др.-греч. Ἧπαρ - печінка) - кислий серосодержащий глікозаміноглікан; вперше виділений з печінки. У клінічній практиці відомий, як прямий антикоагулянт, тобто, як речовина, що перешкоджає згортанню крові. Застосовується для профілактики і терапії тромбоемболічних захворювань, при операціях на серці і кровоносних судинах, для підтримки рідкого стану крові в апаратах штучного кровообігу та гемодіалізу, а також для запобігання згортання крові при лабораторних дослідженнях. Синтезується в тучних клітинах, скупчення яких знаходяться в органах тварин, особливо в печінці, легенях, стінках судин.
Історія відкриття Відкриття гепарину датується 1916 роком. У цьому році його абсолютно випадково відкрив, тоді ще студент медичного факультету Університету Джона Хопкінса (Балтімор, США), Джей Маклін (англ. J. McLean). Професор кафедри фізіології Вільям Хауелл дав завдання своєму учневі вивчити тромбопластические активність людського організму. Маклін став досліджувати ліпоїдами-фосфатиди печінки (Гепар-фосфатиди) і серця (куорін). Досліджуючи Гепар-фосфатиди Маклін зауважив, що вони не тільки не підвищують згортання крові, а, навпаки, проявляють антикоагулянтну активність. Спостереження Макліна були опубліковані в Американському журналі фізіології в 1916 році (тому 41, стор 250).
Хімічна будова Гепарин відноситься до сімейства глікозаміногліканів; його молекула представлена кількома полісахаридними ланцюгами, пов'язаними із спільним білковим ядром. Білкове ядро ж включає до свого складу в основному залишки двох амінокислот: серину і гліцину. Приблизно дві третини серинових залишків якраз і пов'язується з полісахаридними ланцюгами. В основі останніх лежить ланцюжок з повторюваних дисахаридів - α-D-глюкозамін і уронових кислот, з'єднані 1-4 глікозидними зв'язками. Більшість залишків α-D-глюкозаміну сульфатованих по аміно-і гідроксильної групі; невелика частина аміногруп м. б. ацетильованого. Ланки уронових кислот являють собою залишки L-ідуроновой кислоти (~ 90%) або епімерние залишки D-глюкуронової кислоти (~ 10%). Завдяки наявності значної кількості негативно заряджених сульфатних і карбоксильних груп, молекула гепарину являє собою сильний природний полианионов, здатний до утворення комплексів з багатьма білковими та синтетичними сполуками полікатіонной природи, несучими сумарний позитивний заряд. Довжина полісахаридних ланцюгів ендогенного гепарину може бути різною, а, значить, і молекулярна маса його теж коливається в широких межах - від 3000 до 40000 дальтон. Середня молекулярна маса «комерційних» гепаринів, використовуваних як лікарських препаратів, коливається в більш вузьких межах - від 12000 до 16000 дальтон. Останнім часом була отримана група низькомолекулярних гепаринів, що володіє додатковими властивостями. Часто кількість гепарину вимірюється в одиницях дії (ОД) за його фізіологічної активності - здатності запобігати згортання плазми крові. Одна одиниця дії дорівнює 0,0077 мг міжнародного стандарту гепарину (в 1 мг препарату 130 ЕД).
Біосинтез Субстратами для біосинтезу гепарину є глюкоза і неорганічний фосфат. Приєднання сульфатних груп здійснюється після полімеризації, але деякі вчені (Rice et al, 1967) припускають, що сульфатування відбувається на більш ранніх етапах, тобто ще на рівні низькомолекулярних попередників. Серед ферментів беруть участь у біосинтезі гепарину виділяють різні глікозілтрансферази, сульфотрансферази, епімерази, багато з яких виділено в чистому вигляді. Є ряд фактів, що вказують на те, що біосинтез гепарину відбувається в тучних клітинах: - Гепарин виявлений в гранулах тучних клітин;
- У самих тучних клітинах містяться ферменти, що беруть участь в біосинтезі кислих глікозаміногліканів;
- Мічені попередники включаються до гепарин гранул тучних клітин, але попередньо мічений гепарин в останніх не виявляється. Останній факт спростовує також версію, де огрядні клітини розглядаються всього лише в якості накопичувачів гепарину.
Фізіологічна роль Взаємодія з антитромбіном III Вважається, що гепарин реалізує свою антикоагулянтну активність через активацію антитромбіну III. Гепарин, володіючи великим сумарним негативним зарядом, зв'язується зі специфічними катіонними ділянками антитромбіну III, в результаті конформація молекули останньої змінюється і антитромбін III набуває можливість інактивувати фактори згортання (II, IX, X, XI, XII), калікреїн, серинові протеази. Взаємодія з ліпопротеінліпази Виявлено, що гепарин здатний виявляти гіполіпідемічну дію, підвищуючи активність ліпопротеінліпази. Ліпопротеінліпази за допомогою протеогліканових ланцюгів гепарин-сульфату пов'язується зі стінкою капілярів. У великій кількості ліпопротеінліпази міститься в серці, жирової тканини, селезінці, легенях, мозковій речовині нирок, діафрагмі, молочних залозах, в крові ліпопротеінліпази майже не міститься. Так от після введення гепарину незначно збільшується концентрація ліпопротеінліпази в крові, мабуть гепарин вивільняє її в кровоносне русло.
Гепарин у фармакології Фармакодинаміка Гепарин, що вводиться в людський організм, діє також, як і ендогенний: активує антитромбін III і ліпопротеїнліпазу. Фармакокінетика Ефект після введення гепарину розвивається досить швидко, але триває протягом короткого часу. Так, при одноразовому внутрішньовенному введенні, пригнічення згортання настає відразу і триває ~ 4-5 годин, при внутрішньом'язовому введенні дія гепарину проявляється через 15-30 хвилин і триває до 6 годин, при введенні в підшкірну клітковину ефект настає через 40-60 хвилин і триває 8:00. За рахунок великої молекулярної маси погано проникає через гемато-плацентарний бар'єр. Період напіввиведення 30-60 хвилин. Протизгортаюча ефект гепарину посилюється при одночасному застосуванні інших антикоагулянтів, антиагрегантів і НПЗЗ. Алкалоїди ріжків, тироксин, тетрациклін, антигістамінні засоби, нікотин здатні знижувати Протизгортаюча потенціал гепарину. Отримання Для лікувальних цілей гепарин отримують з печінки, легенів і слизової оболонки кишечника великої рогатої худоби. Показання Профілактика і терапія тромбоемболічних захворювань та їх ускладнень, тромбоутворення при операціях на серці і кровоносних судинах, при гострому інфаркті міокарда. Також для підтримки рідкого стану крові в апаратах штучного кровообігу та гемодіалізу, для запобігання згортання крові при лабораторних дослідженнях, тромбоз глибоких вен. Побічна дія Гепарин здатний викликати побічну дію з боку різних систем організму: - Діючи на систему згортання гепарин здатний спровокувати тромбоцитопенію, шлунково-кишкові кровотечі, кровотеча в місці введення, в областях, що піддаються тиску, з операційних ран, а також крововиливи в інших органах.
- З боку травної системи відзначається нудота, зниження апетиту, блювання, діарея, підвищення активності печінкових трансаміназ.
- Можливі також алергічні реакції: гіперемія шкіри, свербіж шкіри, гарячка, кропив'янка, риніт, бронхоспазм, колапс, анафілактичний шок.
- При тривалому застосуванні побічна дія виявляється і з боку кістково-м'язової системи: остеопороз, спонтанні переломи.
Інші: минуща алопеція, гіпоальдостеронізм. Безпека Препарати гепарину виробляються з природної сировини, та стандартизація їх не у всіх випадках проводиться належним чином. У березні 2010 з'явилися повідомлення про серйозні побічні наслідки від застосування гепарину в Китаї, США та Німеччини. Протипоказання Різні захворювання, що супроводжуються уповільненням згортання крові; геморагічні діатези; геморагічний інсульт; кровотечі будь-якої локалізації (крім геморагій при емболіческіх інфаркті легень і нирок); тяжкі порушення функцій нирок і печінки. Форма випуску Випускається гепарин у вигляді натрієвої солі в герметично закритих флаконах і ампулах по 5 мл з активністю 5000 ОД в 1 мл. За кордоном виробляють також кальцієву сіль гепарину - кальціпарін. Останній випускається у вигляді водного розчину, що містить в 1 мл 25000 ОД. Спеціальні шприци містять 0,2 мл розчину (5000 ОД). Режим дозування Режим дозування індивідуальний, залежить від застосовуваної лікарської форми, показань, клінічної ситуації та віку пацієнта. [5] - При гострому інфаркті міокарда рекомендується вже в умовах надання швидкої допомоги вводити гепарин внутрішньовенно в дозі 15000-20000 ОД і продовжувати в умовах стаціонару мінімум 5 -6 днів підшкірне введення в дозі 40000 ОД на добу (через кожні 4-6-8 годин години по 5000 - 10000 ОД).
- При периферичних тромбозах вводять спочатку 5000 ОД гепарину внутрішньовенно, потім 30000-40000 ЕД/сут.3-6 раз / добу підшкірно або через інфузомат з розрахунку 18 од / кг * год під контролем АЧТЧ;
- Для профілактики тромбоемболій гепарин вводять по 5000 ОД підшкірно 1-2 рази на добу в перед-і післяопераційний період.
- При масивних тромбозах легеневої артерії препарат вводять крапельно в дозі 40000-60000 ОД протягом 4 - 6 годин, потім переходять на внутрішньом'язове введення по 40000 ОД на добу.
- При прямому переливанні крові гепарин вводять у вену донора по 7500-10000 ОД.
|
