Етіологія та патогенез раку молочної залози

Розлади системи гормонального гомеостазу є найсуттєвішим фактором виникнення передраку та РМЗ. Порушення різних його ланок призводять до одного й того ж наслідку – гіперестрогенізації організму жінки, яка у поєднанні з дією гонадотропних гормонів гіпофізу є головним фактором, що викликає утворення дисгормональних проліфератів у молочній залозі. Слід зазначити, що гіперестрогенізація може бути наслідком як абсолютного, так і відносного надлишку естрогенів. У генезі дисплазій та РМЗ мають значення патологічні стани як суто в ендокринній системі, так і поза нею. Серед перших варто згадати порушення ієрархічної системи регуляції функції периферійних органів (гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникова і/або наднирникової осі), хронічні запальні захворювання придатків. До інших належать деякі екстрагенітальні захворювання, психічні травми, що порушують циклічну діяльність яєчників. Особливо важливе зниження естрогенінактивуючої функції печінки внаслідок її захворювань та авітамінозів.

На сьогоднішній день не викликає сумнівів значення генетичного фактора у розвитку РМЗ. Жінки, у сімейному анамнезі яких реєструвався РМЗ у родичів І ступеня (мати, сестра, дочка), мають ризик захворювання у 3-5 разів більший, ніж у популяції. За наявності у родичів І ступеня білатерального раку, ризик збільшується у 9 разів.

Розрізняють «сімейний» і «спадковий» РМЗ. «Сімейний» рак являє собою скупчення хворих на пухлини молочної залози в межах однієї сім’ї, яке частіше буває випадковим, завдяки впливу вищезгаданих загальних зовнішніх канцерогенних факторів, і проживанню в однакових умовах середовища. У той же час біля 10% випадків РМЗ мають справжню спадкову природу.

Завдяки прогресу молекулярної генетики було розшифровано гени, що викликають схильність до РМЗ. У першу чергу серед них необхідно назвати гени BRCA-1 і BRCA-2 (скорочення від англ. BReast CAncer).

BRCA-1 і BRCA-2 відносяться до класу генів-супресорів, які кодують білки, що пригнічують клітинний ріст. Жінки-носії мутантної форми гена BRCA мають до 90% імовірність розвитку РМЗ протягом свого життя. При цьому ризик захворіти раком яєчників складає приблизно 40%. Чоловіки, які несуть у своєму геномі мутантні форми генів BRCA-1 або BRCA-2, також можуть мати підвищений ризик розвитку РМЗ або простати.

Відзначено, що пухлини, асоційовані з мутаціями генів BRCA-1 і BRCA-2, мають більш високий ступінь злоякісності (переважно ІІІ), порівняно зі спорадичним РМЗ.

Мутації генів BRCA-1 зустрічаються у 1,5-2 рази частіше, ніж BRCA-2. Можливо кількість мутацій BRCA більша, якщо РМЗ виявляється у молодому віці, має місце двохстороннє ураження молочних залоз, або ж рак яєчників був діагностований у даної пацієнтки або її найближчих родичів.

Виявлені й інші гени, які можуть призводити до спадкового РМЗ. Одним із них є ген ATM. Мутація цього гена призводить до розвитку синдрому атаксії-телеангіоектазії, що характеризується неврологічними розладами, телеангіоектазіями, імунодефіцитними станами, гіперчутливістю до іонізуючих випромінювань. Крім того, у носіїв мутантного гена АТМ частіше зустрічаються пухлини головного мозку, наднирників і молочної залози.

РМЗ може також бути компонентом синдрому Лі-Фраумені, проявами якого являються пременопаузальний РМЗ у поєднанні з саркомами м’яких тканин, пухлинами головного мозку, лейкозами, адренокартикальним раком. У виникненні цього синдрому відіграють роль мутації гена-супресора пухлинного росту р53 і гена СНЕК2.

Для синдрому Каудена (Cowden) характерні, окрім РМЗ, множинні гамартоми, рак ендометрію, новоутворення ШКТ, патологія щитоподібної залози (у т.ч. і рак). Частота розвитку РМЗ серед жінок з синдромом Каудена складає 25-50%. Серед шкірних проявів синдрому слід згадати про фіброми та папіломи порожнини рота, множинні трихолемоми, гіперкератоз долоней і підошов. Відповідальним за розвиток даного синдрому є мутація гена PTEN.

Одним з найпоширеніших синдромів спадкового раку жіночої репродуктивної системи є синдром Лінча 2-го типу (Lynch 2): синдром сімейного раку молочної залози, ендометрію, яєчників, товстої кишки. Виявлено ряд мутацій генів hMLH1 і hMLH2, пов’язаних з цим синдромом.

Вивчається роль мутації і в інших генах: BRIP1, PALB2, CASP8, TGFB1, які можуть відігравати певну роль у виникненні РМЗ.

Необхідно пам’ятати, що дія генів схильності до РМЗ у значній мірі знаходиться під впливом інших генів – генів-модифікаторів, оскільки канцерогенез є результатом взаємодії багатьох генів, у якому онкогенам і генам-супресорам відводиться провідна роль. Інші гени, у тому числі і гени детоксикації, відіграють роль модифікаторів функцій головних генів.

Вірусний фактор. Джон Джозеф Біттнер у 1936 р. виявив у молоці самок мишей специфічний «фактор молока», який викликав РМЗ у вигодуваних цим молоком мишенят. Вказаний «фактор молока» був ідентифікований як вірус пухлин молочних залоз мишей, або MMTV (від англ. Mouse Mammary Tumor Virus). За останні 10 років з’явилися докази того, що в організмі людини циркулює MMTV-споріднений провірус людини, або hMTV (від англ. human Mammary Tumor Virus). Його було знайдено у геномі лімфоцитів і пухлинних клітин. У нормальних тканинах людини він відсутній, що вказує на зовнішнє джерело інфекції. Запропоновано декілька шляхів потрапляння вірусу в організм людини: з забрудненими мишиними фекаліями продуктами через лімфоїдну тканину ШКТ; не виключена передача як від миші безпосередньо, так і через проміжних хазяїв (коти, примати); можливий вертикальний шлях передачі (від матері до дітей). Лімфоїдна тканина кишківника людини може слугувати «воротами» ретровірусної інфекції, а лімфатичні вузли – резервуаром. Остаточних доказів вірусного походження РМЗ у людини досі немає, але прибічники вірусно-генетичної теорії Зільбера застерігають широко застосовувати чуже материнське молоко без попереднього генеалогічного консультування годувальниць.

Застарілими та недостовірними є дані про наявність зв’язку між розвитком РМЗ та післяполовим маститом, що лікувався консервативно, а також з частим рентгенологічним обстеженням органів грудної порожнини у жінок, хворих на туберкульоз легень.

Беручи до уваги фон, на якому розвивається РМЗ, виділені патогенетичні форми (варіанти) РМЗ.

Гіпотиреоїдна форма (біля 5%). Зустрічається у віці від 15 до 32 років (може бути умовно названа рак молодих). Особливості цієї форми: гіпотиреоз, раннє ожиріння, менархе до 12 років, наявність фолікулярних кіст і гіперплазії тека-тканини. Прогноз виключно несприятливий через несвоєчасну діагностику, бурхливий перебіг і швидке метастазування.

Яєчникова форма (біля 45%). Головна патогенетична особливість – фіброаденоматоз (продуктивні форми), що передує, пізні перші пологи, сексуальні порушення (аноргазмія та вторинна фригідність), кістозні зміни яєчників, раннє ожиріння. Прогноз у значної частини цих хворих несприятливий через швидку лімфогенну дисемінацію, мультицентричність пухлин, унаслідок чого виникають рецидиви після лікування. Але зустрічається «мінімальний» рак типу малігнізованого фіброаденоматозу. Саме хворі цієї групи складають основний контингент хворих з «доклінічними» формами РМЗ, що не пальпуються.

Наднирникова форма (біля 40%). Хворі з середнім віком 50 років, хворіють на гіпертонічну хворобу, ожиріння, гіперхолестеринемію, порушення ендокринної функції підшлункової залози, ознаки «інтенсифікованого старіння». У 2/3 прогноз несприятливий через інфільтративний характер росту та частоту гострих форм. Але у третини пухлина локальна і під впливом гормонального лікування та нормалізації гомеостазу перебіг процесу повільний.

Інволютивна (стареча) форма (біля 9%). Зустрічається у жінок у глибокій менопаузі, віком 60-85 років. Прогноз відносно сприятливий через значну кількість локальних пухлин, низький потенціал метастазування та торпідний перебіг хвороби.

Залишок відноситься до перехідних, або некласифікованих патогенетичних форм.

Особливою патогенетичною формою є рак, що розвинувся на фоні вагітності, лактації, чи після пологів або аборту. Пухлини з’являються переважно у віці 30-40 років, частіше у жінок, які вагітніли та народжували багато разів. Прогноз украй несприятливий через підвищений вміст в організмі пролактину та СТГ. Ця форма, за думкою деяких дослідників, відноситься до яєчникової або близька до неї.