|
В кінці ХХ століття досягнуті значні успіхи при вивченні морфологічних проявів початкових етапів злоякісного росту. В результаті цих досліджень поняття «передрак» шийки матки значно звузилося. З великої групи передпухлинних захворювань був виділений облигатный передрак з характерними для нього морфологічними ознаками.
На думку ряду вчених, гістологічними ознаками облігатного передракового стану є множинні вогнищеві розростання Недиференційованого епітелію з початковими проявами його атипії, які не виходять за межі базальної мембрани. Ці зміни нерідко виникають мультицентрично, при цьому кількість вогнищ передраку зазвичай більше, ніж вогнищ раку. Подібні зміни епітеліального покриву шийки матки були описані дослідниками під різними назвами «атипії епітелію», «ненормальний епітелій», «атипова гіперплазія епітелію», «предраковая метаплазія», «дискератозы». Пізніше для позначення передракових змін епітелію шийки матки запропонували термін «дисплазія».
У матеріалах наради експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) по передраку дається наступне визначення дисплазії: «Дисплазія - це зміна, при якому частина товщі епітелію заміщена клітинами з різним ступенем атипії, втратою комплексності і полярності без зміни строми». До Міжнародної гістологічної класифікації пухлин дисплазія визначається як патологічний процес, при якому в частині товщі епітеліального шару з'являються клітини з різним ступенем атипії. У класифікації зазначено, що диспластичні зміни можуть виникнути: 1) в багатошаровому плоскому епітелії піхвової частини шийки матки; 2) у ділянках плоскоклітинну метаплазії слизової оболонки каналу шийки матки; 3) у залозах шийки. Дисплазія може супроводжувати преинвазивному і инвазивному раку.
Залежно від ступеня клітинної атипії і будови епітелію в класифікації виділено три типи дисплазії - слабовираженная, помірна і різко виражена. При слабко вираженій дисплазії полярність і комплексність епітелію збережені, зміни відбуваються в нижній третині епітеліального пласта. Ядра збільшені, часто неправильної форми, гіперхромні. Мітози поодинокі. У розташованих вище шарах добре виражені процеси дозрівання і диференціювання. При помірно вираженій дисплазії аналогічні зміни виникають в нижній половині епітеліального пласта. Атипії клітин немає.
При різко вираженій дисплазії спостерігаються значна атипія клітин, збільшення і гіперхромія ядер. Полярність відсутня. Виявляються мітози, в тому числі рідкісні атипові. Атипові клітини розташовуються в нижніх двох третинах епітеліального пласта, поверхневі шари зберігають нормальну будову, представлені сплощеним клітинами.
Розрізняють переважно дві форми дисплазії - легку і важку. Для легкої дисплазії, на їхню думку, характерні незначно виражене порушення диференціювання епітеліальних клітин і помірна проліферація клітин базального шару в межах нижньої третини епітелію. При важкій дисплазії відзначаються порушення полярності клітин, зміна співвідношення між ядром і цитоплазмою в бік збільшення ядра і поява окремих атипових клітин на різних рівнях епітелію.
Дослідженнями вітчизняних вчених встановлено, що можливі два шляхи розвитку дисплазії. Перший шлях - це виникнення дисплазії при відхиленні від нормального плину епідермізаціі псевдоэрозий і поліпів у процесі метаплазії. В результаті порушення процесу епідермоїдний диференціювання на тлі активної гіперплазії резервних клітин затримується поява ознак вертикальної анизоморфности і стратифікації, тобто поділу на шари, виникає поліморфізм ядер, відзначаються підвищення мітотичної активності, перекручення або відсутність дозрівання епітеліальних клітин.
Другий шлях виникнення, дисплазії - поява її на тлі порушення фізіологічних процесів, що протікають в епітеліальному покриві шийки матки протягом менструального циклу. У першій фазі менструального циклу плоский багатошаровий епітелій особливо чутливий до впливу несприятливих екзогенних та ендогенних факторів і може відхилитися від нормального шляху розвитку. При цьому дисплазія виникає на піхвової частини шийки матки на тлі проліферації клітин базального шару - так званої базально-клітинної гіперактивності.
При оцінці сутності патологічних змін епітеліального покриву шийки матки при дисплазії з позицій канцерогенезу виникають питання: чи є дисплазія минущим реактивним станом або її слід вважати найбільш раннім етапом малігнізації? Чи правомірне існування клінічного діагнозу «дисплазія», враховуючи, що це насамперед - морфологічне поняття?
Під наглядом лікарів перебували 88 хворих з дисплазією шийки матки різного ступеня вираженості: у 14 хворих була легка дисплазія, у 32 - помірна і у 42 - важка.
Найбільше число хворих з дисплазією були у віці 31-40 років 41-50 років - 32,9% і 34,1% відповідно; 19,3% хворих були молодше 30 років і 13,7% - старше 50 років. Вік 3 наймолодших хворих -21 рік, 2 самим старим хворим було 70 років.
З 88 хворих з дисплазією 5,7% жінок не мали вагітностей, 21,5% не народжували. Жінки, що мали 5 пологів і більше, склали 4,5%. Середня кількість вагітностей на одну хвору дорівнювала 3,3, середнє число пологів -1,4, середнє число абортів - 1,9. Ці цифри схожі з аналогічними показниками у хворих з фоновими захворюваннями і у здорових жінок. У 14 жінок (15,9%) відзначалися патологія вагітності, пов'язана з загрозою викидня, мимовільні викидні при першій і повторних вагітностях, передчасні пологи.
При оцінці анамнестичних даних у 18 (20,4%) хворих встановлено захворювання, наявність яких свідчить про порушення гормонального рівноваги в організмі жінки: 8 хворих страждали первинним непліддям, з приводу чого 3 отримували гормональне лікування, у 3 було порушення менструального циклу, у однієї - захворювання щитовидної залози. У 4 хворих виявлена фіброміома матки, у 2 - кіста яєчника.
У 48 з 88 хворих з дисплазією (54,5%) в анамнезі були довгостроково існуючі псевдоерозії шийки матки, з приводу яких проводилось інтенсивне мазеві лікування, в основному маслом обліпихи і каротолином. Десяти (11,3%) хворим проводили лікарські маніпуляції, які, на наш погляд, могли сприяти порушення диференціювання клітинних елементів епітеліального покриву: ін'єкції пеніциліну в шийку, лікування грязьовими тампонами, внутрішньоматкове введення йоду. Лише у 5 (5,7%) хворим проведено діатермокоагуляція, яка не запобігла виникнення дисплазії. У 17 (19,3%) хворих в анамнезі відмічені запальні захворювання: трихомонадний кольпіт, молочниця, піометра, запалення придатків.
Вивчення анамнестичних даних дозволяє припустити, що у ряду хворих поєднання декількох екзогенних і ендогенних факторів могло сприяти розвитку дисплазії.
Половина хворих з дисплазією скарг не пред'являла. У 17 (19,4%) хворих захворювання протікало стерто або з симптоматикою, яка була обумовлена супутніми захворюваннями: болі внизу живота, печіння при сечовипусканні та ін У 8 (9,1%) жінок відзначені невеликі світлі білі, які мало турбували хворих. У 7 (8%) хворих були рясні водянисті білі та у 10 (11,3%) контактні і ациклічні кров'янисті виділення. Таким чином, кожна п'ята хвора пред'являла скарги, підозрілі на наявність злоякісного процесу. При обстеженні встановлено, що у 2 жінок рясні білі були пов'язані з наявністю піометри, у 4 хворих мізерні кров'янисті виділення до і після менструації були обумовлені хронічним запальним процесом в ендометрії і ендометріозом. З 88 хворих з дисплазією 67 (76,1%) виявлені активно - профілактичному огляді або при динамічному спостереженні з приводу фонових захворювань.
При огляді за допомогою дзеркал тільки у 3 (3,4%) жінок шийка представлялася візуально не зміненою. У 21 (23,8%) жінки зміни були незначними: нерівномірне забарвлення слизової оболонки, дифузна чи вогнищева гіперемія шийки, ретенційні кісти. У 64 (72,8%) хворих виявлено виражені зміни шийки матки: псевдоерозії розміром 1-3 см, лейкоплакія з різним ступенем зневоднення, а також наявність плюс-тканини і екзофітних розростань різної величини у поодиноких хворих.
Таким чином, при огляді неозброєним оком у більшості хворих виявлені зміни, подібні з такими при фонових захворюваннях, у 25% обстежених - незначні зміни і у 10% жінок - підозрілі на рак. Ці дані свідчать про те, що дисплазія не має специфічної макроскопічної картини і диференціювати її від інших захворювань при огляді неозброєним оком неможливо.
При бімануальному гінекологічному дослідженні у ряду хворих виявлена деформація шийки внаслідок післяпологових розривів різного ступеня, а також деяке ущільнення і гіпертрофія шийки: при легкій дисплазії - у 2, при помірній - у 6, при важкій дисплазії - у 13 хворих. У 9 хворих виявлені міоми матки, у однієї - сактосальпинкс на тлі хронічного аднекситу, у 2 жінок матка була видалена з приводу міоми.
При кольпоскопічному дослідженні лише у 2 (2,2%) жінок старше 50 років шийка була покрита незміненим плоским епітелієм, так як вогнище дисплазії локалізувався у них в каналі шийки матки.
У 8 (9,1%) жінок молодого віку кольпоскопічна картина являла собою ектопію в стані часткової епідермізаціі незрілим плоским епітелієм у вигляді білястої кайми по краю ектопії або тяжів, що перекривають сосочковую поверхню. Така картина часто спостерігається у молодих жінок з доброякісними фоновими захворюваннями - псевдоэрозиями. Це свідчить про те, що эпидермизация ектопії незрілим, функціонально неповноцінних плоским епітелієм підозріла на малігнізацію і подібна кольпоскопічна картина повинна насторожувати лікаря.
У 77 (87,5%) хворих з дисплазією при кольпоскопії виявлено класичні картини атипического епітелію. З них у 45 (51,1%) спостерігалися картини так званого простого атипического епітелію, при якому змінені ділянки не підносяться над рівнем слизової оболонки і відрізняються одноморфным судинним малюнком, що свідчить про наявність адаптивної судинної гіпертрофії: «німі» йоднегативні ділянки, тонка лейкоплакія, проста основа лейкоплакции, плоскі поля і поєднання цих змін. У 32 (36,3%) жінок виявлені кольпоскопічні картини высокоатипического епітелію, що підносяться над рівнем слизової оболонки, з ороговінням залоз і судинної атипією. Кольпоскопічні картини папиллярной основи лейкоплакії, ночвоподібних полів і папіломи свідчили про те, що у 11 (12,5%) хворих з дисплазією була виражена проліферація атипического епітелію зі схильністю до экзофитии. У 13 (14,8%) хворих кольпоскопічні зміни шийки матки відповідали атипові зоні перетворення з ороговінням залоз, що вказувало на заміщення циліндричного епітелію залоз пролиферирующим плоским епітелієм метапластического характеру. У 8 (9,1%) хворих виявлена глыбчатая лейкоплакія, на тлі якої майже у третини хворих виявляється початок злоякісного росту.
Велике значення для характеристики патологічного процесу, а також у диференціальній діагностиці дисплазії має цитологічне дослідження поверхневого зішкрібу з шийки і мазків з каналу шийки матки.
У 28 (31,8%) хворих цитограма відбивала сутність патологічного процесу: мікроскопічна картина мазка відповідала дисплазії, хоча ступінь дисплазії, встановлена при дослідженні мазків, збігалася з виявленою при гістологічному дослідженні трохи більш ніж третини хворих.
У 36 (41,0%) хворих в поверхневому зіскобі з шийки матки ознак дисплазії не виявлено. З них у 8 (9,1%) жінок цитограма була без особливостей, у 4 (4,6%) виявлена картина запалення. У 24 (27,3%) хворих отримані цитограммы фонових процесів: у 13 (14,8%) в цитограммах визначена проліферація клітин плоского і циліндричного епітелію, на підставі чого надано висновок про наявність ендоцервікозу (псевдоерозії), у 11 (12,5%) виявлена картина лейкоплакії.
Зіставлення результатів кольпоскопічного і цитологічного дослідження показує, що дисплазія, як правило, розвивається на тлі тривало існуючого ендоцервікозу, тому завжди можливо потрапляння в мазок клітинних елементів фонового процесу, навіть при прицільному отримання мазків. Крім того, проліферують анаплазированные клітини при дисплазії розташовуються глибоко лежачих клітинних шарах епітеліального покриву і можуть взагалі не потрапити у цитологічні препарати. Особливо утруднена цитологічна діагностика при поєднанні дисплазії з гіперкератозом і наявності товстого рогового шару на поверхні слизової оболонки.
Найбільш характерним цитоморфологическим ознакою дисплазії є порушення морфології ядер, яке позначають терміном «дискаріоз». При дисплазіях дискаріоз може виявлятися в ядрах клітин всіх шарів плоского і циліндричного епітелію, в клітинних елементах метаплазированного епітелію. У цитограммах дисплазії обов'язково присутність базально-парабазальних клітин і метаплазированных клітинних форм. В залежності від рівня диференціювання клітин епітеліального пласта розрізняють три форми дисплазії - слабку, помірну та виражену (важку). Принцип виділення форм дисплазії полягає в тому, що більш диференційовані типи клітин характерні для більш слабкої форми дисплазії.
При слабко вираженій дисплазії в мазках відзначається проліферація клітин плоского епітелію, головним чином базального і парабазального шарів. Дискаріоз зустрічається в незначній частині клітин цих шарів. Ядра клітин мають неправильну форму, нерівні контури, глыбчатое розподіл хроматину. Виявляються поодинокі базально-парабазальні клітини зі збільшеними ядрами. Іноді є проліферація клітин проміжного шару.
Важка дисплазія характеризується своєрідним цитологічним симптомокомплексом, який включає явища дискариоза в клітинах всіх або майже всіх верств плоского епітелію, а іноді і резервних (кубічних) клітинах, наявність клітин базально-парабазального шару, значна кількість фігур поділу та ознаки атипізму окремих клітин і ядер. Ядра багаті хроматином, цитоплазма часто вакуолизирована. Переважають клітини базально-парабазального шару з порушеним ядерно-цитоплазменным ставленням без схильності до диференціювання в шипуватий (проміжний) шар. Як правило, присутня значна кількість метаплази-зареєстровані клітинних форм. З'являються багато клітин з подвійними ядрами і багатоядерні клітини.
У 48 з 88 хворих з дисплазією ми спостерігали явища акантоз, які виявлялися все частіше в міру наростання атипії епітеліального покриву: акантоз виявлено у 4 хворих з легкою, у 12 з помірною та у 32 хворих з важкою дисплазією. У 8 хворих поряд з вираженим акантозом зазначено заміщення циліндричного епітелію залоз підлягає тканини пролиферирующим анаплазированным епітелієм.
За допомогою електронної мікроскопії встановлено, що при дисплазії видозмінюються ультраструктури плоского багатошарового епітелію. Базальні клітини при збільшенні їх загальної чисельності і щільності популяцій стають в 2-3 рази вищі. Ядро зміщується в апікальну частину клітини, і від нього до базальної мембрані витягується вузька довга ніжка протоплазми. Це дозволяє клітинам займати меншу площу на базальній мембрані. Кількість контактують мікроворсинок на поверхні базальних клітин менше, ніж у нормі, є поодинокі десмосомы. Лише у апікального полюсу клітин є микрошипики в невеликій кількості. Це свідчить про слабке прикріплення базальних клітин один до одного і більш міцному до лежачим вище парабазальным клітинам. При дисплазії базальні клітини, відриваючись від базальної мембрани, активно переходять в лежать вище відділи епітелію. Основну товщу епітеліального пласта складають клітини парабазального типу з збільшеними, іноді многодольчатыми ядрами і великою кількістю мікроворсинок на поверхні.
В електронному мікроскопі залежно від ступеня дисплазії поверхню епітелію виглядає по-різному. При легкій та помірній дисплазії вона нерівна, але близька до норми. При важкій дисплазії поверхню епітелію характеризується різким порушенням рельєфу: микроскладки епітеліального покриву, які в нормі розташовуються паралельно, при дисплазії різко звиті, а в ряді випадків фрагментовані і мають вигляд булавовидных відростків. Чіткі межі між клітинами відсутні. Спостерігається інтенсивна десквамація. У щілинах між окремими клітинами виявляють еритроцити, що, мабуть, пов'язано з підвищеною проникністю ураженого епітелію.
Дані електронної мікроскопії свідчать про те, що при дисплазіях значно збільшується кількість молодих клітин, що діляться, які не встигають дозрівати. Недостатня диференціювання клітин в цілому і клітинної поверхні призводить до зменшення кількості десмосом між клітинами, тобто клітини гірше прикріплюються один до одного. Цим можна пояснити підвищену проникність диспластичного епітелію для блукаючих клітин і еритроцитів, а також підвищену схильність епітеліального покриву при дисплазіях до відторгнення, зазначену в клінічних спостереженнях.
Встановлено, що при дисплазіях відбувається зменшення вмісту глікогену в клітинах плоского багатошарового епітелію аж до повного його зникнення. Глікоген визначається лише в збережених клітинах проміжного та поверхневого шарів і повністю відсутня в анаплазированных клітинних елементах.
У порівнянні з незміненим епітелієм при дисплазії відзначається збільшення активності окисно-відновних ферментів: кислої фосфотази, сукцинатдегідрогенази, лактатдегідрогенази, цитохромоксидази. Перераховані ферменти виявляються переважно в гіперплазованих клітинах базального шару. У зв'язку з цим зміст окисно-відновних ферментів в багатошаровому плоскому епітелії в цілому залежить від ступеня дисплазії, тобто від ступеня проліферації базальних клітин. Найбільші зміни спостерігаються при важкій дисплазії і преинвазивном раку.
Грунтуючись на результати зіставлення даних, отриманих при використанні різних методів обстеження, лікарі розглядають дисплазію як самий ранній етап малігнізації плоского багатошарового епітелію шийки матки, який закономірно переходить у рак. Про це свідчать також клінічні спостереження, в яких встановлено прогресування дисплазії, що переходить в преінвазивний рак, за даними літератури, у 35-45% хворих. Частота злоякісного переродження залежить від ступеня дисплазії: найбільш часто воно спостерігається при важких дисплазіях.
|
Зовнішнє застосування лікарських засобів
