Внутрішньоутробні інфекції

Інфекційні захворювання та процеси, спричинювані збудниками, які потрапили до плода від інфікованої матері до пологів чи під час проходження дитини через пологові шляхи, об’єднують поняттям «внутрішньоутробні інфекції» (ВУІ). У літературі використовується також термін «TORCH-інфекція» (Т — Toxoplasmosis; R — Rubeola; C — Cytomegalovirus; H — Herpes simplex virus; O — Other (інші).

Епідеміологія. Поки-що не визначена. За даними експертів ВООЗ (1984), приблизно 1,5 % усіх новонароджених інфіковані антенатально вірусом цитомегалії, 3 % — інтранатально хламідією, 0,03 % — інтранатально вірусом простого герпесу. Доведено, що 20–30 % жінок дітородного віку інфіковані токсоплазмами, 50–70 % — вірусами цитомегалії, 90–95 % — простого герпесу. Приблизно у 10 % новонароджених можна довести інфікування під час вагітності чи під час проходження дитини через пологові шляхи матері, але тільки 10 % чи менше з них мають захворювання в неонатальному періоді.

Етіологія. ВУІ виникають при інфікуванні плода вірусами, бактеріями, хламідіями, мікоплазмами, грибами, найпростішими. Серед вірусів вагоме значення мають збудники краснухи, герпетичної та респіраторної груп, віруси гепатиту В та імунодефіциту людини (ВІЛ), цитомегаловірус, ентеровіруси. До бактеріальних збудників належать стрептококи, стафілококи, мікобактерії, спірохети, лістерії, клебсієла, протей, ентеробактер, кишкова паличка, а також пептострептококи, фузобактерії, бактероїди, клостридії (анаеробна флора).

Патогенез. В антенатальному періоді інфекційний агент потрапляє до плода гематогенним шляхом (діаплацентарно) або через інфіковані навколоплідні води. Навколоплідні води інфікуються висхідним (з піхви) та низхідним (з маткових труб) шляхами, трансмембранально (через навколоплідні оболонки) при ендометриті, плацентиті, а також безпосередньо інфікованим плодом, що виділяє збудників з сечею та калом. В інтранатальному періоді плід інфікується контамінаційно.

У тканинах ембріона і плода виникає запалення. В ембріонів запальна реакція характеризується переважно альтеративним компонентом. У плода в ранньому фетальному періоді мають місце альтеративний і (переважно) проліферативний компоненти, що призводить до розвитку склерозу. У пізньому фетальному періоді відмічаються всі три компоненти запальної реакції, зокрема судинний, але немає плазматичної реакції. Тому прояви ВУІ різні: вади розвитку, переривання вагітності та ін.

Критичним формоутворювальним періодом для органів є перші 2 міс вагітності, під час яких виникають вади розвитку плода.

Але формоутворювальний період мозку триває всю вагітність, тому вади розвитку мозку можуть виникати при ВУІ протягом вагітності.

Ураження плаценти при ВУІ призводять до фетоплацентарної недостатності, гіпоксії плода, ЗВУР, недоношеності, дизембріогенетичних стигм. Наслідком плацентиту є викидні, мертвонародження, асфіксія.

Найбільша небезпека виникає при первинному інфікуванні жінки під час вагітності. Це пов’язано з тим, що первинна імунна відповідь у вагітної знижена, а вторинна — нормальна. Жінки, серонегативні до вагітності чи на ранніх її термінах, складають групу високого ризику ВУІ та вад розвитку у плода.

До імунологічних механізмів патогенезу ВУІ належать активація синтезу плодом імуноглобулінів М, іноді G і А, а також утворення імунних комплексів, що уражують тканини плода та судини мозку (імунні комплекси і збудник спричиняють енцефалопатії, енцефаліти).

Вірусні ВУІ можуть спричинити природжений імунодефіцитний стан, який, в свою чергу, може призвести до постнатальної бактеріальної інфекції, в тому числі до сепсису.

Класифікація. У міжнародній статистичній класифікації хвороб Х перегляду вміщена така рубрикація інфекцій, специфічних для перинатального періоду:

Р35. Природжені вірусні хвороби.

Р37. Інші природжені інфекції та паразитарні хвороби.

Р39. Інші інфекційні хвороби, специфічні для перинатального періоду.

Клініка. Інфекційний процес, що спричиняє ураження плода, має гострий, субклінічний з неспецифічною симптоматикою та латентний перебіг. Клінічними проявами ВУІ у новонародженого є вади розвитку, дизембріогенетичні стигми, недоношеність, ЗВУР, неспецифічний інфекційний процес (пневмонія, гепатит, менінгоенцефаліт та ін.), специфічні інфекційні захворювання (природжений сифіліс, краснуха тощо), неінфекційні синдроми (асфіксія, синдром дихальних розладів тощо), локальні інфекційні процеси очей, шкіри й ін.

Часто у новонароджених із ВУІ виникають неспецифічні загальні симптоми: зниження апетиту, затримка збільшення маси тіла, гіпотрофія, млявість, склерема, блідість шкіри, жовтяниця, пурпура; респіраторні порушення (задишка, апное, ціаноз), шлунково-кишкова симптоматика (зригування, діарея, пастозність передньої черевної стінки, гепатолієнальний синдром), кардіоваскулярні розлади (тахікардія, глухі тони серця, мармуровість шкіри, холодні кінцівки, артеріальна гіпотензія), ознаки ураження ЦНС (судоми, синдром апатії, збудженість, м’язова гіпотонія та ін.), гематологічні відхилення від норми (анемія, тромбоцитопенія).

Клінічні прояви цитомегаловірусної інфекції (збудник — цитомегаловірус, ДНК-вмісний, із герпетичної групи) — природжені вади розвитку ЦНС (мікроцефалія, паравентрикулярні кісти, поренцефалія), вади серця, пахвинна грижа, атрезія жовчних шляхів, полікістоз нирок. Неонатальна хвороба включає ЗВУР, жовтяницю (гемолітичну, печінкову), гепатоспленомегалію, геморагії, пневмонію, менінгоенцефаліт, дрібні церебральні кальцифікати навколо шлуночків, а також інтерстиціальний нефрит, анемію, хоріоретиніт, кератокон’юнктивіт. Характерні субклінічні форми захворювання. Клінічні прояви, як правило, маніфестують після закінчення періоду новонародженості. До ускладнень природженої цитомегалії належать глухота, сліпота, енцефалопатії, мікроцефалія, ураження кишок, печінки, нирок, залоз внутрішньої секреції (цукровий діабет, хвороби щитоподібної залози та ін.). Відомо, що інфікування відбувається гематогенно та висхідним шляхом, а після народження — з грудним молоком, при гемотрансфузіях.

Краснуха (збудник — РНК-вмісний вірус) спричинює природжені вади розвитку у 50 % дітей при інфікуванні на 1-му місяці вагітності, у 25–14 % – на 2–3-му місяці та у 3–8 % — у більш пізні терміни. Характерна тріада Грегга: вади очей (катаракта, мікрофтальмія, глаукома та ін.), серця (незарощення артеріальної протоки, стенози легеневої артерії й аорти тощо) і глухота.

Неонатальна хвороба включає ЗВУР, пурпуру (тромбоцитопенія), анемію, менінгоенцефаліт, гепатит, жовтяницю. Прояви природженої краснухи у 2/3 дітей виникають після закінчення перинатального періоду. Ускладненнями краснухи, крім ознак тріади Грегга, є гідроцефалія, затримка психомоторного розвитку, діабет, патологія щитоподібної залози. Захворювання на краснуху в ранні терміни є абсолютним протипоказанням для продовження вагітності.

Клінічні прояви герпетичної інфекції (збудник — вірус простого герпесу, здебільшого ІІ типу, ДНК-вірус) можуть виявлятися у чотирьох формах. Для природженого неонатального герпесу (антенатальне інфікування) характерні мертвонародження, недоношеність, ураження ЦНС (мікроцефалія, гідроцефалія, кальцифікати в мозку), шкірні рубці, мікрофтальмія, гепатоспленомегалія, тромбоцитопенія, частіший розвиток неонатального бактеріального сепсису. Герпетичного висипу на шкірі часто немає. Дисемінований неонатальний герпес (інтранатальне інфікування) має такі прояви на 2-му тижні життя: пневмонія; серцева недостатність; енцефаліт; клінічна карти-

на, що нагадує бактеріальний сепсис; ДВЗ-синдром; герпетичний висип на шкірі; афтозний стоматит; кератокон’юнктивіт.

Церебральна форма (інтранатальне інфікування) — розвиток енцефаліту на 3-му тижні життя, герпетичний висип з’являється пізніше, рецидивує.

Шкірно-слизова форма (інтранатальне інфікування) характеризується типовим герпетичним висипом на шкірі, афтозним стоматитом, кон’юнктивітом, кератитом, хоріоретинітом, катарактою, атрофією зорового нерва. В катамнезі у більшості дітей є ознаки перенесеного енцефаліту. До ускладнень герпетичної інфекції належать сліпота, глухота, відставання у психомоторному розвитку.

Вітряна віспа (збудник — ДНК-вмісний вірус вітряної віспи) у вагітної може спричинити ембріопатії: гіпопластичні вади скелета, органів зору, неврологічні, кишково-шлункові аномалії. Неонатальна хвороба у новонародженого має такі прояви: везикулярний висип, гепатит, міокардит, пневмонія, нефрит. З пізніх ускладнень нарівні з затримкою розвитку, енцефалопатіями, цукровим діабетом підвищена частота злоякісних пухлин, лейкозів (хромосомні аберації).

У випадку гематогенного інфікування вірусом гепатиту В можливе народження дитини з низькою масою тіла, розвиток гострого, підгострого та хронічного гепатиту, жовтяниця, гепатоспленомегалія, анемія, геморагічний синдром, а також темна сеча та безбарвні випорожнення. Вірусний гепатит у плода може спричинити атрезію жовчних шляхів з гігантоклітинним гепатитом. Ускладненнями є цироз і пухлини печінки, відставання у психомоторному розвитку. Слід пам’ятати, що вірус гепатиту В міститься в крові, материнському молоці, слині, навколоплідних водах, вагінальних виділеннях.

Відомо значення внутрішньоутробної  ентеровірусної інфекції (збудники — РНК-віруси групи Коксакі й ECHO) щодо виникнення природжених вад серця (тетрада Фалло, хвороба Poжe тощо). Ендокардіальний фіброеластоз, хронічний пієлонефрит, енцефалопатія — найчастіші ускладнення внутрішньоутробної ентеровірусної інфекції. При неонатальній хворобі клінічні прояви інфекційного процесу такі: енцефаліт, гепатит, міокардит, діарея, геморагічний синдром, пневмонія.

Природжений туберкульоз (збудник — мікобактерія Коха), що виникає у новонародженого при аспірації інфікованих навколоплідних вод, має прояви не раніше ніж на 2–3-му тижні життя. Виявляються інтоксикація, гіпертермія, гепатоспленомегалія, пневмонія, менінгіт, гіпербілірубінемія, збільшення периферичних і черевних лімфатичних вузлів, асцит. У разі гематогенного інфікування діти при народженні мають додаткові симптоми — гіпотрофію, анемію. При контамінаційному інфікуванні під час проходження через пологові шляхи у новонароджених можливий розвиток неспецифічних клінічних проявів захворювання. Часто при народженні діти здорові, але потребують обов’язкового обстеження.

Для природженого сифілісу (збудник — бліда трепонема), що виникає при гематогенному інфікуванні плода, типовою є тріада: риніт, спленомегалія, пухирчатка (в’ялі пухирі на інфільтрованих ділянках шкіри — кінцівках, обличчі, а також на долонях і ступнях). Ураження ЦНС, органів зору, діарея доповнюють клінічну симптоматику. Періостити, остеохондрити кісток, пневмонії, тріщини в куточках рота, у прямій кишці, хоріоретиніт, лімфаденопатія, кондиломи навколо ануса, папульозні висипання, інфільтрати на шкірі ступнів, долонь, обличчя (інфільтрати Гохзингера) виникають у дітей грудного віку. У деяких дітей у неонатальному періоді може бути безсимптомний перебіг захворювання (необхідно провести серологічне дослідження).

При природженому токсоплазмозі (збудник — токсоплазма) у новонародженої дитини можливий розвиток неспецифічних ознак, до яких у разі гострого перебігу приєднуються судоми, екзантеми, анемія, геморагії (тромбоцитопенія), набряки, жовтяниця, діарея, пневмонії, міокардит, нефрит, атрофія зорових нервів. З-поміж клінічних проявів підгострого токсоплазмозу домінують ознаки активного енцефаліту, менінгоенцефаліту.

Хронічну форму діагностують у разі гідроцефалії, кальцифікатів у мозку, хоріоретиніту, що складають класичну тріаду захворювання. Характерні ускладнення — глухота, сліпота, енцефалопатії з олігофренією, епілепсія. Найвищий ризик інфікування плода в останній триместр вагітності. Приблизно у 89 % дітей діагностують субклінічні форми захворювання.

Інтранатальні бактеріальні інфекції (синдром інфікованого амніона; збудники — стрептокок групи В, стафілококи, ентеробактерії), що виникають при контамінаційному висхідному інфікуванні плода, спочатку мають неспецифічні клінічні прояви.

У подальшому можлива локалізація запального процесу (пневмонія, менінгіт, остеомієліт, ентероколіт, пієлонефрит) чи сепсис.

 Клінічними проявами інтранатального хламідіозу (збудник — хламідія) є гнійний кон’юнктивіт на 5–14-й день життя, риніт, фарингіт, отит. Для хламідійної пневмонії типовими є поступовий розвиток, тривалий перебіг, настирливий кашель без інтоксикації та підвищення температури, інфільтративні зміни в легенях (на рентгенограмі). Можлива антенатальна пневмонія, що призводить до мертвонародженості та ранньої смерті дитини. 

Діагностика. Діагноз визначають з урахуванням факторів ризику ВУІ, клінічних та лабораторних даних.

Факторами ризику анте- та інтранатальної інфекції є: ускладнений акушерський анамнез (викидні, мертвонародженість тощо), аномалії перебігу вагітності (загроза переривання, багатоводдя, навколоплідні води з запахом, приростання плаценти), захворювання сечостатевої сфери у матері (ендоцервіцит, кольпіт, пієлонефрит й ін.), інфекційна патологія в матері під час вагітності, гіпертермія перед пологами, під час чи після них, недоношеність, асфіксія при народженні, ЗВУР, дизембріогенетичні стигми, вади розвитку, жовтяниця, синдром млявої дитини, шкірні екзантеми тощо.

Проводять такі ж загально-клінічні дослідження, як при сепсисі. За показниками крові можна виявити анемію, прискорену ШОЕ, лейкоцитоз, лейкопенію, зрушення лейкоцитарної формули вліво, лімфоцитоз, моноцитоз. У сечі можуть бути ознаки пієлонефриту, інтерстиціального нефриту, інфекції сечовивідних шляхів. Біохімічне дослідження крові виявляє зниження білка, зміни в білкових фракціях, наявність С-реактивного білка, підвищення активності ферментів АЛТ, ACT. В більшості випадків проводять рентгенографію органів грудної клітки та черепа (кальцифікати), нейросонографію (кісти, кальцифікати). Люмбальна пункція та дослідження цереброспінальної рідини дозволяють діагностувати енцефаліт, менінгіт. Дитину обов’язково обстежує окуліст. Проводиться бактеріологічне дослідження крові, сечі, калу. Неспецифічним методом дослідження є визначення рівня імуноглобулінів сироватки пуповинної крові: характерно збільшення IgM (понад 0,3 г/л), визначається IgA (у здорових новонароджених його немає). 

 Специфічні методи, що підтверджують діагноз ВУІ, можна поділити на такі, які дозволяють виділити і культивувати віруси, бактерії, інші збудники чи їхні антигени, та методи, що надають можливість виявити специфічні антитіла до збудника.

Вірусологічні та бактеріологічні методи виділення збудників із крові (бактерії, респіраторні віруси), сечі (цитомегаловірус, мікоплазма, бактерії), змивів носоглотки (вірус краснухи, герпесу, ентеровірус, респіраторні віруси), шлункового вмісту і калу (ентеровірус, респіраторна група), вмісту везикул (вірус герпесу), цереброспінальної рідини (токсоплазма, бактерії) дозволяють отримати результати в деяких випадках через 2–3 тиж. Більш швидкими методами сучасної діагностики є метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) та ензимного імуноферментного аналізу антигенів вірусів, хламідій, мікоплазм, бактерій, результати яких обов’язково трактують разом із даними специфічного імунологічного дослідження.

Серологічні дослідження у матері та дитини (метод парних сироваток), що проводяться в динаміці (інтервал 10–14 дн), виявляють специфічні антитіла (IgG) до вірусів, мікоплазм, лістерій, токсоплазм, спірохет. Діагностичне значення має підвищення титру антитіл у 4 рази. Метод ELISA (імуносорбентний ензимний метод) дозволяє виявити специфічні антитіла, що належать до імуноглобулінів класу М. Поява специфічних IgM до того чи іншого збудника на першому тижні життя дитини є незаперечним доказом ВУІ, а після першого місяця життя — наслідком ВУІ чи постнатального інфікування.

Обстеження на наявність токсоплазмозу включає реакцію зв’язування комплементу (РЗК) у матері та дитини; цитомегалії — забарвлений мазок і фазово-контрастну мікроскопію осаду сечі, слини, цереброспінальної рідини, вмісту шлунка, калу; гепатиту В — виявлення маркерів гепатиту. Патоморфологічне дослідження плаценти може виявити плацентит, етіологія якого підтверджується за допомогою імунофлюоресцентних специфічних антисироваток.

Лікування. Специфічну терапію починають тоді, коли є результати імунологічних чи мікробіологічних досліджень.

При токсоплазмозі призначають хлоридин (піриметамін) у комплексі з сульфадимезином протягом 4–6 тиж. Хлоридин у перші 2–3 дн застосовують дозою 2 мг/(кг⋅добу) ентерально, потім — 1 мг/(кг⋅добу) 1 раз на 2–3 дн. Доза cульфaдимeзину — по 50–100 мг/(кг⋅добу) протягом 1–1,5 міс. Кортикостероїди (преднізолон) застосовують при доведеному активному процесі (енцефаліт, хоріоретиніт, генералізована інфекція) 1,5–2 мг/(кг⋅добу). Для запобігання гематологічній токсичності хлоридину і сульфадимезину призначають фолієву кислоту дозою 5 мг ентерально чи парентерально двічі на тиждень. Для лікування природженого токсоплазмозу застосовують також спіраміцин (антибіотик з групи макролідів) — 1–1,5-місячний курс дозою 100 мг/(кг⋅добу) на 2 прийоми ентерально, який чергують із курсами терапії хлоридином і сульфадимезином.

 При герпетичній інфекції та природженій вітряній віспі призначається специфічна системна терапія (ацикловір чи відарабін) та місцева (при ураженні очей). Ацикловір (віралекс, зовіракс) інгібує ДНК-полімеразу вірусів. Уводять внутрішньовенно — 30 мг/(кг⋅добу) на 3 інфузії протягом 2–3 тиж. Препарат показаний також при везикульозному висипі на шкірі (небезпека розвитку енцефаліту). Застосовують протигерпетичний імуноглобулін внутрішньовенно, препарати рекомбінантних інтерферонів (реаферон). Місцева терапія — 3%-й розчин відарабіну у вигляді очних крапель, мазей, герпевір, зовіракс.

Ефективним і безпечним методом лікування цитомегалії є антицитомегаловірусний імуноглобулін-цитотект, що вводять внутрішньовенно дозою 2 мл/кг кожні 2 дн чи 4 мл/кг кожні 4 дн до одержання клінічного ефекту. Ганцикловір (5 мг/кг внутрішньовенно протягом 14–21 дн, а потім ентерально — 5 мг/ (кг⋅добу)) у новонароджених застосовують лише при тяжкому перебігу захворювання, що загрожує життю (токсичний, тератогенний, канцерогенний та мутагенний ефекти). Показані препарати з рекомбінантних інтерферонів (реаферон).

Якщо кров матері є HBsAg-позитивною, новонародженому протягом 12 год після пологів вводять внутрішньом’язово специфічний імуноглобулін (НВIg) дозою 0,5 мл. Крім того, в перші 7 дн після пологів та у віці 1 і 6 міс застосовують вакцину гепатиту В дозою 0,5 мл внутрішньом’язово.

При хламідіозі призначають еритроміцин ентерально — 50 мг/ (кг⋅добу) протягом 14 дн, а при пневмонії — внутрішньовенно; застосовують 0,5%-ну еритроміцинову мазь чи 0,5%-й розчин левоміцетину 5–6 разів на добу (місцево при кон’юнктивіті).

Якщо дитина народжена жінкою, у якої діагностовано сифіліс під час вагітності, або у дитини є ознаки природженого сифілісу, то проводять 6 двотижневих курсів пеніциліну по 50 000–100 000 ОД/(кг⋅добу) з інтервалами по 2 тиж. Добову дозу розподіляють на 4 ін’єкції.

Комбінацію ампіциліну та гентаміцину застосовують для лікування лістеріозу, еритроміцин — при мікоплазмозі. При бактеріальних інтранатальних інфекціях комплекс терапії такий же, як при сепсисі. Анаеробні збудники чутливі до ванкоміцину та метранідазолу.

Пpoфілaктикa. Вживають неспецифічих заходів, спрямованих на формування нормального біоценозу новонародженої дитини з перших годин життя. Це можливо у разі перебування матері разом із дитиною у пологовому будинку. Своєчасне лікування сечостатевої інфекції у жінки до чи під час вагітності значно знижує частоту ВУІ у новонароджених.

Специфічна профілактика токcoплaзмозу полягає у такому:

при первинному інфікуванні в першій половині вагітності призначають спіраміцин дозою 2,0 г/добу протягом 1 міс, що знижує частоту інфікування плода на 50 %; у другій половині вагітності — хлоридин дозою 50 мг/добу у 1-й день, з 2-го дня — 25 мг/добу в комбінації з сульфадимезином (4 г/добу) та фолієву кислоту протягом 3–4 тиж. Лікування припиняють за 3 тиж до пологів. Проте специфічна терапія використовується не завжди (інфікування до вагітності плоду не загрожує). Діагностування хламідіозу та мікоплазмозу у вагітної дає підставу для призначення еритроміцину. Клінічні прояви генітального герпесу чи наявність вірусу або його антигенів у пологових шляхах вагітної є підставою для проведення кесаревого розтину (до вилиття навколоплідних вод). Ефективним є призначення жінкам до вагітності курсу специфічної протигерпетичної вакцини. Усім дівчаткам віком 12–13 років необхідно проводити вакцинацію проти краснухи, якщо вони не хворіли і не вакциновані раніше.

За кордоном проти краснухи вакцинують двічі. Специфічної профілактики цитомегалії немає.

Прогноз. При своєчасній діагностиці та лікуванні ВУІ прогноз, як правило, сприятливий, а щодо повного видужання — неясний, про що свідчать ускладнення ВУІ.