Біологічні дефекти - основа розвитку алергії

Під біологічними дефектами розуміють клінічно непроявляющиеся до певного етапу порушення функцій різних органів і систем на різних рівнях (субклітинному, клітинному, органному та організменної), які можна виявити до розвитку хвороби при застосуванні навантажувальних тестів, а на клітинному і субклітинному рівнях - шляхом спеціальних лабораторних досліджень. Біологічні дефекти можуть бути вродженими (генетично детермінованими або формуються в процесі вагітності та пологів) і набутими в ранньому постнатальному періоді або протягом життя. Наявністю біологічного дефекту можна пояснити, чому багато чинників зовнішнього середовища (домашній пил, харчові продукти, пилок рослин, лікарські засоби та ін), які не представляють ніякої небезпеки для більшості людей, у деяких з них викликають алергію.
Не виключається вплив антигенних детермінант HLA-системи на патогенез певних захворювань через біохімічну структуру своїх молекул. Хоча в останні роки найбільш інтенсивно вивчається зв'язок алергії з класом II HLA-системи та виявлено роль АГІІ класу в презентації АГ та притягнення Т-лімфоцитів, описані зв'язки різних АГ П класу з алергією до певних алергенів. Представляє інтерес дослідження АГ класу I, з яких і почалося вивчення генетики многттх захворювань з полігенним спадкуванням.

Встановлено, що у клінічно здорових кровних родичів достовірно частіше зустрічаються поєднання порушень функції різних органів, клітин і субклітинних структур, властивих хворим, у порівнянні зі здоровими людьми, що не мають кровних родичів, що страждають алергічними хворобами. Так, у 87% кровних родичів хворих бронхіальною астмою виявлена бронхіальна гіперактивність з допомогою провокаційного тесту з ацетилхоліном, а у здорових осіб, які не мають кровного споріднення з хворими алергічними захворюваннями, визначити чутливість і реактивність бронхів до ацетилхоліну не вдається, так як для цього потрібні надзвичайно високі дози препарату. У деяких клінічно здорових кровних родичів визначалася еозинофілія в рідині бронхоальвеолярного лаважу і в периферичній крові, що побічно свідчить про субклінічному перебігу эозинофильного запалення бронхів. Ймовірно, ця група осіб найбільш угрожаема щодо можливого розвитку бронхіальною астмою. У здорових кровних родичів з ознаками бронхіальної гіперактивності достовірно частіше, ніж у здорових осіб з негативним ацетилхолінових тестом, були виявлені різні порушення імунної системи: дисбаланс різних субпопуляцій лімфоцитів, дефекти лейкоцитів на рівні продукції факторів, що регулюють клітинну міграцію, підвищену поглинальну і рецепторну активність еозинофілів, сприяючи розвитку алергічного запалення. Ці зміни імунної системи можна розглядати як біологічні дефекти, клінічна реалізація яких у осіб, що мають підвищену чутливість і реактивність бронхів, призведе до формування бронхіальної астми.

У 7% здорових кровних родичів хворих були виявлені порушення функціонування системи гіпоталамус-гіпофіз-кора надниркових залоз і пов'язане з цим зміна регуляції секреції кортизолу: при проведенні малого дексаметазонового тесту зниження рівня 11-оксикортикостероїдів було майже в 2 рази меншим, ніж у здорових осіб, у яких не було родичів, хворих алергічними захворюваннями. Порушення негативного зворотного зв'язку в системі гіпоталамус - гіпофіз-кора надниркових залоз здатне в подальшому призвести до виснаження їх резервних можливостей і може розглядатися як біологічний дефект, сприяє клінічному прояву алергії. Виявлені латентні порушення у родичів хворих бронхіальної астми в найближчі п'ять років реалізовувалися в розгорнуту картину хвороби у 27,6% обстежених. Маркером важкого перебігу бронхіальної астми, що розвилася в пубертатному періоді, є АГ В35. Цей же АГ частіше зустрічається при астматичної тріаді. Певні HLA-алелі, можливо, є необхідними, але недостатніми для клінічного прояву хвороби. Велике значення для цього має сполучення HLA-локусу з певними генами, зокрема з кластером генів, що кодують синтез цитокінів і розташованих в q31 локусі хромосоми 5.

Виявлено також зв'язок розвитку бронхіальної астми з деякими АГ груп крові. Вона достовірно частіше зустрічається у осіб з поєднанням таких факторів, як група крові 0 системи АВО, група крові Льюїс і відсутність секреції АГ АВО в слині («несекреторы»).
Істотну роль в патогенезі БА грає дискриния мокротиння, багато в чому пов'язана зі зміною хімічного складу слизу, секретируемой епітеліальними залозами бронхів. Зараз відомо, принаймні, 8 генів, відповідальних за синтез слизу. В результаті різної їх експресії може змінюватися активність ферментів, що здійснюють синтез сіалових компонентів муцину. Генетичні порушення синтезу муцину змінюють в'язкість секрету, що призводять до порушення кліренсу бронхів, що, в свою чергу, веде до бактеріальної колонізації і деструкції епітелію.

Генетично обумовлений дефіцит антиоксидантних систем призводить до порушення регуляції активності запалення та накопичення вільних радикалів, зокрема пероксиду водню - відносно стійкою активної форми кисню. Водню пероксид здатний до тривалої дифузії, може модифікувати ендогенні макромолекули, що призводить до появи тканинних структур з властивостями аутоантигенов, і здатний стати основою розвитку аутоімунного процесу. Є також дані про те, що «intrinsic» бронхіальна астма (неалергічний, «ендогенна») є аутоімунної хворобою, опосередкованої аутоан-тителами до епітеліальних АГ з відносною молекулярною масою 55. Таким чином, ряд біологічних генетичних дефектів, наслідки яких нашаровуються і обтяжують один одного, можуть у підсумку привести до клінічного прояву бронхіальної астми, у тому числі з включенням аутоімунного механізму патогенезу.

Вроджені біологічні дефекти, крім генетично детермінованих, можуть формуватися в процесі вагітності та пологів. Доведено, що куріння матері під час вагітності призводить до достовірного підвищення рівня IgE у новонароджених порівняно з дітьми, матері яких не курили. Є пряма кореляція між діаметром голови новонародженого і рівнем IgE протягом усього подальшого життя (вивчалися діти у віці 9-11 років і дорослі у віці 50 років). Отримані дані про достовірну зворотної кореляції між масою тіла новонародженого і рівнем IgE. В даний час можна вважати доведеним вплив куріння матері під час вагітності на розвиток у дітей так званого «синдрому поганих бронхів» . Виявлено, що показники функції зовнішнього дихання новонароджених, які народилися у курили під час вагітності матерів, що достовірно нижче, ніж у некуривших. Якщо дитина з вродженим біологічним дефектом живе в хороших умовах, то тривалий час у нього може зберігатися стан компенсації, проте будь-який вплив несприятливих факторів зовнішнього середовища (алергени, поллютанти, інфекційні агенти) може викликати розвиток запалення (алергічного та інфекційного) і прояви хвороби.

У дослідженнях встановлено, що матері хворих бронхиастмы дітей хворіли і мали різні відхилення у вагітності у 3-20 разів частіше, ніж матері здорових дітей, а 4296 матерів, діти яких захворіли бронхіальної астми, безпосередньо перед вагітністю і під час неї перенесли різні респіраторні захворювання, в той час як матері здорових дітей лише у 2% спостережень хворіли на ГРВІ. Ймовірно, під впливом на вагітну вірусної інфекції та інших несприятливих факторів можуть виникати зміни респіраторних органів плоду та порушення імунної відповіді, тобто формуються біологічний дефект, що є в подальшому фундаментом для розвитку бронхіальної астми.

На відміну від вроджених придбані біологічні дефекти формуються протягом усього життя, особливо в перший рік. Негативний вплив на здоров'я новонародженого надають виробничі шкідливості, що впливають на годує мати, куріння батьків (пасивне куріння дитини), раннє штучне вигодовування, а також особливості харчового режиму годуючої матері. Так само негативно позначаються у перший рік життя ГРВІ, дисфункції ШКТ, вплив лікарських, харчових та побутових алергенів. Показано, що ступінь забруднення кліщів побутового пилу кімнати, де живе немовля у перший рік життя, корелює з розвитком бронхіальною гіперчутливістю і появою симптомів бронхіальної астми до 11 років, незалежно від того, страждали батьки алергічними захворюваннями чи ні. Обмежене вживання коров'ячого молока і яєць - найбільш поширених харчових алергенів, достовірно зменшує частоту алергічних проявів у дітей, чиї матері страждали алергічними хворобами. Інфекційні хвороби дихальних шляхів, спричинені респіраторно-синцитіальним вірусом в перший рік життя, призводять до дисбалансу різних субпопуляцій Т-лімфоцитів і гіперпродукції IgE, і на тлі формується під впливом вірусу гіперреактивності бронхів є сприяючим фактором розвитку бронхіальної астми. Останнім часом експериментально доведена персистенція цього вірусу та його здатність викликати хронічне запалення бронхів; тому визнано можливим розвиток бронхіальної астми у дітей, що перенесли в ранньому віці гострий бронхіоліт, головний збудник якого - респіраторно-синцитіальний вірус.

Порушення активності сурфактанту, що грає найважливішу роль в маскуванні рецепторів епітелію бронхів, що запобігає вплив ирритантов на епітелій, може бути пов'язано з харчуванням в ранньому дитинстві. Доведено, що у дітей, хворих на бронхіальну астму, достовірно рідше в дієту включали риб'ячий жир та/або жирні сорти риби, що містять необхідні для синтезу сурфактанту фосфоліпіди. Жирні кислоти, що містяться в жирних сортах риби, найбільш активні в інгібуванні циклооксигенази і, тим самим, включаються в обмін арахидоно-вих кислот, зменшуючи в результаті синтез простагландину Е2 і освіта IgE. Висловлюється думка, що зростання кількості алергічних захворювань і бронхіальна астма у дітей в останні роки частково пов'язано із зменшенням споживання жирної риби і заміною її рослинними оліями, що містять переважно поліненасичені жирні кислоти.

Багато чинники зовнішнього середовища, насамперед поллютанти, можуть викликати формування біологічного дефекту в різному віці протягом усього життя. Найважливішим фактором, що сприяє розвитку біологічного дефекту, є куріння. У багатьох курців підвищений рівень IgE, поряд з порушеннями функції зовнішнього дихання, властивими куріння як такого. Крім куріння, слід враховувати контакт з агресивними факторами зовнішнього середовища і алергенами на виробництві та в побуті, часті респіраторні вірусні інфекції дихальних шляхів, струсу головного мозку, функціональні розлади ЦНС і дизовариальные порушення у жінок.

Дослідження ЦНС виявили особливості емоційного реагування здорових кровних родичів хворих бронхіальною астмою. За допомогою тесту Люшера встановлено, що 90% цих людей заперечують у себе стан спокою і емоційного комфорту, що може сприяти розвитку невротичного стилю функціонування сім'ї та неадекватного виховання дитини. Особливості мікрооточення членів таких сімей і невротичний тип особистості слід розглядати як сприятливі чинники, які на тлі інших біологічних дефектів можуть сприяти розвитку алергії, особливо її нервово-психічного варіанти.

Дослідження біологічних дефектів на клітинному рівні виявило порушення властивостей клітинних мембран, особливо їх ліпідного матриксу, який впливає на функціонування мембранорецепторного комплексу, З допомогою оригінальних методик встановлено, що у здорових кровних родичів хворих атопічною бронхіальною астмою достовірно частіше, ніж у здорових осіб, що не мали серед кровних родичів хворих алергічними захворюваннями, виявляються підвищена електрична ємність еритроцитів, пов'язана з властивостями клітинної мембрани, микроцитоз еритроцитів, а при проведенні навантажувальних проб з клітинами крові (еритроцити, лімфоцити) виявлено парадоксальні реакції при використанні адрено-агоністів і адреноантагонистов. Молекулярні механізми, які знаходяться в основі таких реакцій, можуть бути пояснені, виходячи з концепції дедіференціровки клітин, як причини атопічного стану: онтогенетическая незрілість клітин призводить до дефектів мембранорецепторного комплексу. Дедифференцировка клітин носить не тільки спадково обумовлений характер, але також може виникнути у внутрішньоутробному періоді і в ранньому онтогенезі, а також повторно з-за так званої «запальної денервації» на тлі хронічного запалення. У формених елементах крові виявлено також дисбаланс електролітів: дефіцит магнію і надлишок кальцію, що може відбитися на формуванні бронхіальної гіперреактивності. Зміни мембранорецепторного апарату і електролітний дисбаланс, виявлений у здорових кровних родичів хворих на бронхіальну астму, являють собою сукупність клітинних і субклітинних біологічних дефектів, на основі яких формується захворювання.

Таким чином, отримані при обстеженні практично здорових кровних родичів дані вказують на певні зміни реактивності бронхів, імунної системи, ЦНС, порушення регулювання системи гіпоталамус-гіпофіз-кора надниркових залоз, внутрішньоклітинний електролітний дисбаланс і зміни мембранорецепторного комплексу. Це узгоджується з уявленнями про першому, доклінічному етапі розвитку алергії, коли повністю відсутні симптоми хвороби, але є різні біологічні дефекти, що визначають в подальшому виникнення захворювання. Розвиток у таких людей клінічної картини пов'язано з присутністю в них необхідної для формування саме цієї хвороби групи біологічних дефектів, що включає ті, на основі яких виникає алергічне запалення.

Люди, що мають біологічні дефекти, залишаються практично здоровими завдяки збереженню компенсації цих дефектів змінами у функціонуванні різних органів і систем, що дозволяє підтримувати нормальний гомеокинез, але вже на іншому рівні регулювання. Декомпенсація біологічних дефектів і клінічні прояви алергії можуть бути зумовлені різними причинами, що викликають порушення функції компенсуючих систем. Після декомпенсації і появи клінічно явного захворювання біологічний дефект стають механізмами патогенезу. Різноманіття комбінацій биологичского дефекту пояснює патогенетичну гетерогенність алергії. Вивчення біологічного дефекту відкриває перспективи більш поглибленого вивчення механізмів її патогенезу і є важливим для прогнозу виникнення алергічного захворювання і для організації первинної профілактики на його доклінічному етапі.

Загрузка...