Клінічне значення визначення рівня регуляторних аутоантитіл для оцінки ризику розвитку гестозу

Питання про природу, походження і клінічному значенні природних аутоантитіл (ауто-ат) обговорювалося багатьма авторами. Ще недавно вважалося, що їх утворення є результатом якихось патологічних змін в організмі людини. У той же час інші автори стверджували, що вироблення аутоантитіл є фізіологічним властивістю нормальної імунної системи або захисною реакцією, спрямованої на збереження і підтримання сталості внутрішнього середовища організму. За останні 10 років було експериментально доведено, що в організмі здорових людей постійно присутні ауто-ат до ДНК, гістонам, білкам цитоскелета, багатьох ферментів та інших компонентів клітин власного організму. Їх синтез підтримується в певних межах або рівнях, необхідних для виконання регуляторних функцій, а їх гіперпродукція (так само як і гипопродукция) можуть вести до розвитку тих чи інших патологічних станів.

Сироваткове вміст природних ауто-ат різної эпитопной специфічності може відрізнятися в кілька разів, при цьому вміст однієї специфічності у різних здорових осіб більш або менш постійно. А що виявляються невеликі розбіжності, які мало залежать від статі і віку, відображають імуно-метаболічну індивідуальність.
Продукція і секреція природних ауто-ат різної специфічності регулюється (за принципом зворотних зв'язків) змістом, тобто рівнем синтезу і розпаду відповідних антигенних (в основному білкових) компонентів клітин нашого тіла. В основі розвитку багатьох захворювань лежать стійкі порушення синтезу та/або розпаду тих чи інших молекулярних компонентів клітин нашого тіла. Подібні кількісні зміни молекулярного складу неминуче знаходять своє відображення в змінах продукції і сироваткового вмісту тих чи інших ауто-ат. Останнє можна розглядати як маркерный ознака, що лежить в основі багатьох хвороб.

Різні види ауто-ат постійно присутні в будь-просторової точці кровотоку: венозної, капілярної або артеріального. В результаті, оцінивши зміст ауто-ат, спрямованих до тих чи інших антигенів клітин серця, мозку, печінки, нирок, легень тощо, присутніх у будь-якій порції крові, ми отримуємо можливість судити про функціональний стан відповідних органів і організму в цілому.

Це дозволяє припускати, що общеорганизменная система ауто-ат (Иммункулус), формує свого роду голографічний образ молекулярних особливостей нашого тіла в кожен даний момент часу в будь-якому просторі кровотоку.
Вторинні «деформації» Иммункулуса, що супроводжують хворобу (відхилення від вихідної голографічного матриці), можуть служити пусковими стимулами для індукції репаративно-компенсаторних процесів, покликаних відновити порушений гомеостаз, продовжити «інерцію здоров'я» або повністю компенсувати виникла патологію, тобто мають адаптивний характер. За патологічними змінами продукції тих чи інших антигенів обов'язково слідують зміни продукції і сироваткового вмісту природних ауто-ат. Наприклад, ураження стінок судин (васкуліти васкулопатии) самої різної етіології супроводжується підвищеною експресією на клітинах ендотелію судин деяких аніонних білків нейтрофілів. Клінічно виражені ознаки васкуліту тієї чи іншої локалізації проявляються через місяці. Виявляючи ж стійке підвищення сироваткового рівня ауто-ат - маркерів васкуліту (так званих ANCA) ми можемо виявити процес ще в «німому», доклінічному періоді.

Важливо, що стійкі зміни в репертуарах ауто-ат виникають у періоді доклінічних, принципово переборних порушень. Тобто виявлення маркерних змін в системі природничих аутоантитіл дозволяє створити профілактичний підхід до патології, спрямований на запобігання самої загрози розвитку хвороби.

Аутоантитіла і вагітність. З точки зору імунології репродукції великий інтерес представляють зміни з боку природних регуляторних аутоантитіл, відповідальних за процеси ембріогенезу.
Рівень деяких материнських эмбриотропных антитіл (тобто біологічно активних антитіл класу IgG, що синтезуються в організмі матері, що проникають до плоду трансплацентарно і впливають на його розвиток) є важливим, можливо, провідним фактором, що визначає нормальне або аномальний розвиток вагітності. Якщо у матері незадовго до вагітності або під час вагітності відмічалися суттєво підвищені титри «природних» антитіл до білка S-100, то у їх потомства нерідко спостерігаються різного роду порушення розвитку нервової системи.

Патологічні наслідки підвищених титрів антитіл до нуклеїнових кислот ДНК і, зокрема, негативне значення надлишку таких антитіл для розвитку вагітності, відомо давно.
Продукуються організмом жінки деякі білки, пептиди, стероїди та інші сполуки, у функціональному сенсі об'єднані терміном «фактори диференціювання і морфогенезу», беруть безпосередню участь у механізмах регуляції перебігу вагітності і розвитку плоду. Ряд з них бере участь у регуляції експресії генів раннього розвитку, інші модулюють упорядковану міжклітинну адгезію формуються органів і тканин, які визначають росто-каудальную поляризацію зародка, або беруть участь в інших заходах раннього онтогенезу. Вроджені або набуті зміни в організмі жінки, що призводять до порушень в продукції таких регуляторів розвитку, можуть бути фатальними для нормальної репродукції.

У дослідженнях різних авторів було встановлено, що істотні відмінності між сироватками жінок з нормальним і несприятливим результатом вагітності, стосуються, насамперед, змісту природничих (так званих-эмбриотропных) антитіл класу IgG, спрямованих до білків ХГЛ, ДНК, колагену, фосфоліпідів і (більш надійно) фосфолипидсвязывающему B2-глікопротеїну, анти-антитілами до B2-глікопротеїну. Крім таких антитіл-регуляторів, важливих для забезпечення нормального розвитку вагітності, виділена гетерогенна група эмбриоцидных материнських ауто-ат, здатних порушувати розвиток вагітності.

Дослідження комплексу вищевказаних аутоантитіл використовується на практиці для оцінки ризику ускладнень вагітності і носить назву ЕЛІ-П-Комплекс.
Сьогодні активно вивчається роль природних аутоантитіл у формуванні гестозу. Досліджено взаємозв'язок між виникненням гестозу і рівнем аутоантитіл до кардіоліпіну, липопртеинам низької щільності, B2-глікопротеїну, до ангіотензину, до ДНК, фосфатидилсерину і протромбину, ангіотензину-II, антинуклеиновыми і антифосфолипидными антитілами, до GFAP, NSE.

Гестоз належить до найбільш складних і невирішених проблем сучасного акушерства. Частота зустрічальності гестозу висока (від 12 до 40%) і не має тенденції до зниження. Негативний вплив гестозу на стан здоров'я вагітної, перинатальну захворюваність і смертність в даний час загальновизнано. У зв'язку з цим, проблема охорони здоров'я матері і дитини при гестозу вимагає інтенсифікації наукових досліджень, спрямованих, насамперед, на вдосконалення оцінки ризику розвитку гестозу, встановлення ролі імунологічних механізмів у виникненні гестозу, розробку методів його профілактики та лікування.

У доступній нам літературі ми не знайшли даних про найбільш інформативних аутоантителах як щодо патогенезу, так і прогнозу гестозу. Також відсутні дані про використання спеціального комплексу аутоантитіл для оцінки ризику гестозу.
У зв'язку з цим метою роботи стала оцінка прогностичної значимості деяких регуляторних аутоантитіл в генезі виникнення гестозу.

Матеріал і методи дослідження. В ході роботи було проведено обстеження 66 жінок. 21 пацієнтка з важким гестозом в анамнезі склали основну групу. 20 вагітних з вперше розвинувся під час даної вагітності гестозом увійшли до групи порівняння. Контрольна група складалася з 25 жінок з фізіологічним перебігом вагітності та пологів.

Вік пацієнток коливався від 20 до 38 років. У всіх пацієнток проводили збір загального та акушерського анамнезу за загальноприйнятими критеріями. Визначали наявність перенесених захворювань, досліджувалися менструальна і репродуктивна функції, наслідки попередніх вагітностей. Оцінювався обсяг проведеного лікування з приводу несприятливих наслідків, характер перебігу та ускладнення попередніх вагітностей, проводилася оцінка системи гемостазу під час справжньої вагітності. Крім того, у жінок з важким гестозом в анамнезі через 7 -8 місяців після розродження і у всіх пацієнток у II триместрі вагітності (16-19 тижнів), за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (метод ЭЛИП - Тест) визначали сироваткове вміст аутоантитіл класу IgG що з:

• хоріонічним гонадотропіном людини (ХГЛ);
• двоспіральної ДНК;
• В2-глікопротеїном I;
• аутоантителами до В2-глікопротеїну I;
• Fc фрагментами імуноглобулінів (ревматоїдний фактор);
• колагеном;
• білком S100;
• білком МР-65;
• маркерами патології нирок, тромбоцитопатий, васку-літів;
• ТгМ 05-12, ANCA, Kim - 05-40;
• специфічним білком філаментів аксонів - NF-200;
• білком проміжних филоментов астроцитів -GFAP;
• ферментом, який забезпечує синтез вазодилататора NO-NO-синтетаза.

Необхідно зазначити, що у здорових жінок, як до, так і під час вагітності, рівень аутоантитіл знаходився в діапазоні -20 +20.
Аналіз змін в сироватковому вміст аутоантитіл, проведений у 21 жінки з важким гестозом в анамнезі поза вагітності, дозволив встановити певне перевищення фізіологічної норми по антитілам до ДНК (22 у.о.) на тлі аномально низького рівня антитіл до білка МР-65 (-35 у.о). При цьому середні показники вмісту інших досліджуваних аутоантитіл залишалися в межах нормальних значень.
Гестоз розвинувся на терміні 32-36 тижнів вагітності у 11 з 21 (53%) вагітних основної групи (підгрупа I), у 20 (100%) - з групи порівняння та у однієї жінки контрольної групи.

У 7 з 11 жінок з посткастраційним гестозом (підгрупа I) і у 12 з групи порівняння виявлено патологічні підвищені значення рівнів аутоантитіл до NO-синтетазе, двоспіральної ДНК і низькі рівні аутоантитіл до МР-65 і NF-200 у II триместрі вагітності, до клінічних проявів гестозу.

При дослідженні коагулограм у цих вагітних виявлено подовження коалинового часу згортання, АЧТЧ, підвищення спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів. Враховуючи ці зміни, в комплексну терапію гестозу всім вагітним був включений фраксипарин по 0,3 підшкірно 1 раз на день протягом 10-14 днів, що дозволило пролонгувати вагітність до терміну 36-37 тижнів. Надалі всі жінки народили живих дітей з оцінкою за шкалою Apgar 5-7 балів.

У 4 з 11 вагітних (підгрупа I) і у 2 з 20 жінок з групи порівняння на тлі гестозу відзначалися тяжкі ускладнення вагітності, такі як передчасне відшарування плаценти, прееклампсія, коагулопатические кровотечі в ранньому післяпологовому періоді. У даних жінок поряд з патологічними зміненими значеннями рівнів аутоантитіл до NO-синтетазе, двоспіральної ДНК спостерігалися підвищені рівні аАт до ANCA.
Параметри коагулограми у всіх цих жінок свідчили про наявність хронічного ДВЗ-синдрому (збільшення вмісту РФМК, підвищення фібриногену, подовження каолінового часу згортання, АЧТВ). Така картина імунологічних змін розцінювалася нами як варіант АФС з важким перебігом. З 6 жінок з тяжкими ускладненнями вагітності у 2 діагностована антенатальна загибель плода, 3 новонароджених народилися з оцінкою за Apgar 3-4 бали, 1 дитина з оцінкою за Apgar 5-6 балів. Фраксипарин в комплексній терапії гестозу даними жінкам не застосовувався у зв'язку з відмовою від призначення у 2 і високими цифрами артеріального тиску (більше 160/90) - у 4 пацієнток.
У 6 жінок з групи порівняння рівні більшості регуляторних аутоантитіл були в межах норми. Спостерігалося незначне зниження рівнів антитіл GFAP та NF-200. Гестоз у даних жінок протікає в легкій формі.

Параметри коагулограм свідчили про наявність незначної иперфибриногенемии, подовження АЧТЧ. Надалі вони народили здорових дітей з оцінкою за шкалою Apgar 7-10 балів.
У 10 жінок основної групи (підгрупа II - без гестозу) і у всіх пацієнток контрольної групи діагностовано незначне зниження більшості значень регуляторних аАТ, що не виходять за межі нормальних значень.
Всі вони, також як і пацієнтки контрольної групи, народили здорових дітей з оцінкою за Apgar 8-10 балів. Показники системи гемостазу у жінок з фізіологічним перебігом вагітності були в межах норми.

Виконаний у нашій роботі аналіз деяких клініко-імунологічних кореляцій у обстежуваних жінок дозволив одержати принципово нову інформацію, важливу для розуміння ролі імунної системи у забезпеченні нормального гестаційного процесу, так і для вироблення рекомендацій щодо виявлення ризику розвитку гестозу.
Наведені результати в цілому свідчать про те, що патологічні зміни в сироватковому зміст багатьох її високоякісного ауто-ат зустрічаються в 94% випадків у жінок з гестозом. Причому, важкі форми гестозу відрізнялися найбільш вираженими зрушеннями у змісті ауто-ат. Ці фактичні дані, як такі, що служать ще одним підтвердженням того, що в розвитку гестозів важливе значення має иммунопатологический компонент.

Характерно, що у жінок контрольної групи, що відрізнялися нормальним протягом гестаційного процесу, у переважній більшості випадків (98%) вміст всіх досліджуваних ауто-ат був у межах значень фізіологічної норми, і лише в 2% випадків відзначалися слабкі відхилення у вмісті деяких ауто-ат.

Ці дані дозволяють припустити, що патологічні зміни сироваткового вмісту ряду природних ауто-ат мають пряме відношення до механізмів розвитку гестозів. Іншими словами, результати нашої роботи можуть розглядатися як пряме свідчення на користь неодноразово які висловлювалися уявлень про иммунопатологической складової гестозу.

Висновки.
1. Порушення імунорегуляції у вигляді патологічно змін рівнів аутоантитіл до NO-синтетазе, двоспіральної ДНК, аутоантитіл до MP -65 і NF-200 є доклінічними ознаками розвитку гестозу.
2. Важкі ускладнення вагітності (передчасне відшарування плаценти, прееклампсія, коагупопатичкие кровотечі) на тлі гестозу розвинулися у пацієнток з патологічними рівнями аутоантитіл до NO-синтетазе, двоспіральної ДНК, аАт до ANCA.
3. Зміна змісту регуляторних аутоантитіл очевидно свідчить про участь імунологічних механізмів у патогенезі гестозу.

Загрузка...