Мегалобластна анемія

Мегалобластна анемія - це макроцитарні анемії, при яких в кістковому мозку, попередники еритроцитів "мегалобластов" характеризуються певними особливостями: великі, незрілі за зовнішнім виглядом, ядра оточені щодо більш зрілою цитоплазмою. З біохімічної точки зору, первинним при цьому стані є порушення синтезу ДНК: клітини припиняють розвиватися в S-фазі клітинного циклу і не можуть завершити процес ділення. В результаті цього відбувається накопичення великих, "чекають" мітозу клітин і їх передчасна загибель. Найчастіше мегалобластоз обумовлений недостатністю вітаміну В12 (кобаламін) і фолієвої кислоти, а також прийомом лікарських препаратів, що інгібують синтез ДНК.

Вітамін В12 (кобаламін) продукується мікроорганізмами - мешканцями коренеплодів та бобових, і присутній у м'язах і паренхіматозних тканинах тварин, що харчуються цими рослинами. Людина отримує кобаламін з тваринною їжею. Загальний вміст кобаламін в організмі людини становить 2-5 мг, а оскільки щоденна втрата його дуже невелика (2 - 5 мкг/добу), то в разі повного припинення надходження в організм, його запасів (в основному в печінці) достатньо на 2-3 роки. Для засвоєння вітаміну В12 необхідний внутрішній фактор (ВФ), який секретується париетальными клітинами шлунка. Комплекс кобаламін + ВФ просувається в дистальні відділи клубової кишки, де кобаламін абсорбується. У крові кобаламін зв'язується з транскобаламином II - транспортним білком, який здійснює доставку кобаламін до тканин-мішеней. 1% кобаламін всмоктується без утворення комплексу з внутрішнім фактором. Фолати (вітаміни групи В) містяться у листових овочах (бобові, салат, шпинат), фруктах, грибах, тваринних білках. Запаси фолатів в організмі людини рівні 5-10 мг, а їх добова втрата 100-200 мкг, тому повне припинення надходження фолатів призводить до їх дефіциту через 1 - 2 місяці. Всмоктуються фолати також у дистальних відділах тонкого кишечнику.

Основні клінічні прояви та їх патогенез

У мегалобластный процес втягуються всі діляться клітини, однак, найбільш страждають активно проліферують клітинні системи, такі як кістковий мозок і епітелій. Це визначає переважання в клініці симптомів анемії, пов'язані з порушенням кровотворення та ураженням слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Крім того, при дефіциті вітаміну В12 відбувається ряд порушень з боку центральної і периферичної нервової системи, які ніколи не спостерігаються при дефіциті фолатів.

В кістковому мозку при дефіциті вітаміну В12 і фолатів відбувається заміна нормобластического кровотворення мегалобластическим, яке характеризується порушенням проліферації і диференціювання кровотворних елементів і внутрикостномозговой загибеллю більшості ядровмісних клітин червоного ряду (неефективний еритропоез), а також порушенням дозрівання гранулоцитів і мегакаріоцитів. Все це неминуче призводить до розвитку макроцитарной анемії (так як частина мегалобластів все-таки визріває до зрілих форм - макроцитов), яка супроводжується гранулоцитопенией і тромбоцитопенією.

Оскільки анемія при дефіциті вітаміну В12 і фолієвої кислоти розвивається поступово, протягом тривалого часу, хворі зазвичай добре адаптовані до низького рівня гемоглобіну.

Крім загальних симптомів анемії можливий лимонний відтінок шкіри - поєднання блідості і жовтяниці, яка є наслідком неефективного еритропоезу (внутрикостномозгового розпаду гемоглобинсодержащих мегалобластів). При мегалобластної анемії часто є посилення пігментації нігтьового ложа і шкірних складок. Може розвиватися помірна спленомегалія як результат екстрамедуллярного гемопоезу.

Порушення ділення епітеліальних клітин при мегалобластної анемії призводить до появи атипових мітозів і гігантських клітин на слизових оболонках мови, порожнини рота, стравоходу, шлунка і кишечника. При цьому слущивающиеся епітеліальні клітини не відновлюються, що призводить до запально-атрофічних змін слизової оболонки, які клінічно проявляються у вигляді глоситу, стоматиту, езофагіту, гастриту й ентериту. Для типової картини глоситу Хантера властиво поява яскраво-червоних ділянок запалення на кінчику й по краю мови, іноді захоплюють всю його поверхню ("ошпарений" мова). Нерідко на мові спостерігаються афтозні висипання і тріщини. Подібні зміни можуть поширюватися на ясна, слизову щік, м'яке піднебіння, глотку і стравохід. Прийом їжі та лікарських засобів супроводжується відчуттям печіння і біль. Іноді хворі скаржаться на відчуття тяжкості в епігастральній ділянці, втрата апетиту і розлад стільця.

Крім порушення функції кісткового мозку і цілісності слизової, дефіцит вітаміну В12 (але не фолієвої кислоти) викликає неврологічну патологію, для якої характерна плямиста демієлінізація сірої речовини в головному і спинному мозку, периферичних нервах. Передбачається, що нестача вітаміну В12 призводить до пригнічення метаболізму жирних кислот, в результаті чого відбувається впровадження аномальних жирних кислот в мієлін, а потім його руйнування.

Неврологічні симптоми дефіциту вітаміну В12 різні в залежності від тяжкості патології. До ранніх ознаками відноситься дисфункція задніх рогів спинного мозку з втратою пропріоцепції і відчуттям вібрації. Пацієнти рухаються з працею, широко розставляючи ноги при ходьбі. Пізніше у них розвивається ураження пірамідного, спино-мозочкового і спіноталамічного трактів, що супроводжується м'язовою слабкістю, прогресуючої спастичністю, гіперрефлексією, ножницеобразной ходою. Можливо також пошкодження периферичних нервів з втратою глибоких сухожильних рефлексів, параліч черепно-мозкових нервів, втратою контролю над сфінктерами. При тривалому дефіциті вітаміну В12 виникають деменція та нейропсихическое захворювання. Неврологічна симптоматика при дефіциті вітаміну В12 може мати місце і без анемії.

Лабораторні дані

Мегалобластні анемії є макроцитарными і нормохромными. При перегляді мазків крові визначається виражений макроовалоцитоз з наявністю інтенсивно забарвлених мегалоцитов, а іноді мегалобластів, і пойкилоцитоз. Нерідко зустрічаються шизоциты і еритроцити з залишками ядер у вигляді кілець Кебота і телець Хавелл-Джоллі. Кількість ретикулоцитів зменшено. Кількість лейкоцитів зазвичай знижений. Характерний лівий зсув у лейкограмі до мієлоцитів і присутність гігантських нейтрофілів з гиперсегментированным ядром (до 6-8 сегментів замість звичайних трьох). Число тромбоцитів, як правило, не перевищує 100·10 9/л, іноді спостерігається глибока тромбоцитопенія.

В кістковому мозку, який зазвичай гиперклеточный, спостерігається мегалобластический еритропоез і наявність гігантських елементів гранулоцитарного ряду і атипових мегакаріоцитів з порушеною отшнуровкой тромбоцитів.

Тривалість життя еритроцитів при мегалобластної анемії вкорочена до 27-75 днів. Підвищена деструкція циркулюючих мегалоцитов і мегалобластів у кістковому мозку призводить до збільшення вмісту в плазмі неконьюгированного білірубіну.

Рівень заліза сироватки і зміст гемосидерину в кістковому мозку зазвичай підвищені. Характерним для мегалобластної анемії є збільшення в сироватці активності лактатдегідрогенази (ЛДГ) в основному за рахунок ізоензимів ЛДГ-1 і ЛДГ-2, яка відображає підвищену деструкцію мегалобластів у кістковому мозку.

Діагностика

Дефіцит вітаміну В12 найбільш достовірно встановлюється за низького рівня вітаміну В12 в сироватці (менше 600 нг/л). У клінічній практиці надійним діагностичним тестом дефіциту вітаміну В12 служить позитивну відповідь у вигляді ретикулоцитарного кризу на введення мінімальних доз вітаміну В12 (2 мкг/день в/м). Критерієм фолієвої недостатності є низький рівень фолатів сироватки (менше 15 мкг/л) при нормальному вмісті в сироватці вітаміну В12 і нормальної його абсорбції. Діагностичним тестом фолієводефіцитної природи мегалобластної анемії може розглядатися розвиток гематологічної ремісії після лікування фолієвою кислотою (по 2 мг/день), яка неможлива при недостатності вітаміну В12.

В клінічній практиці більш часто (у 90% випадків) доводиться мати справу з мегалобластної анемії, обумовленої дефіцитом вітаміну В12 і значно рідше - недостатність фолатів, однак існують і змішані форми (при синдромі порушеного всмоктування). В залежності від патогенетичних механізмів, що викликають розвиток дефіциту вітаміну В12 або фолатів, всі мегалобластні анемії поділяються на 4 групи:

- внаслідок зниженого надходження з їжею;
- внаслідок порушення абсорбції;
- внаслідок порушеного транспорту і метаболізму;
- внаслідок підвищеного споживання.

Диференціальний діагноз

Мегалобластический еритропоез спостерігається при миелодисплазиях: рефрактерної анемії та сидеробластної анемії. У першому випадку крім мегалобластної змін спостерігаються і інші ознаки дизэритропоэза: двоядерні эритробласты, порушення гемоглобинизации і наявність "містків" між эритробластами, а в другому - переважання серед еритробластів залізовмісних форм - сидеробластов. В обох випадках відсутній ефект від терапії вітаміном В12 і фолієвої кислотою. Мегалобластоз і дозрівання еритроцитів химерної форми характерні для картини кістковомозкового кровотворення при гострому эритромиелозе (синдромі Ді Гульельмо), однак при цьому захворюванні зазвичай є збільшений вміст в миелограмме бластних клітин. Терапія вітаміном В12 при эритромиелозе також неефективна.

Мегалобластні анемії доводиться диференціювати з іншими макроцитарными анеміями, при яких виявляється нормобластическое кровотворення. Немегалобластический макроцитоз зазвичай пов'язаний з патологією ліпідів еритроцитарної мембрани і спостерігається в основному при захворюваннях печінки та гіпотиреозі. Причиною його розвитку може бути також зловживання алкоголем, причому макроцитоз зберігається протягом усього життєвого циклу еритроцитів, протягом тривалого часу після повного припинення прийому алкоголю.

Збільшення середнього об'єму еритроцитів, що виявляється за допомогою гематологічного аналізатора, спостерігається у хворих з ретикулоцитозом, оскільки ретикулоцити крупніше зрілих еритроцитів. На відміну від мегалобластного істинного макроцитоза, при якому знижений вміст ретикулоцитів, макроцитоз за ретикулоцитозом супроводжується або симптомами гемолізу, або ознаками гострої крововтрати.

Загрузка...