 |
Первинне лікування раку молочної залози |
Хірургічне лікування Перше повідомлення про ампутацію молочної залози, ураженою пухлиною, зроблено Цельсом (І ст. до н.е.). Введення в медичну літературу думки про лімфогенне розповсюдження РМЗ та відповідні хірургічні висновки вперше зроблені видатним французьким хірургом Le Dran (1757). Важливим етапом у хірургічному лікуванні РМЗ були роботи англійського хірурга Moore (1867), німецьких дослідників, зокрема Volkmann (1875). Радикальна мастектомія по Голстеду-Майеру була запропонована у 1882 р. W.Halsted, а в 1894 р. незалежно від нього Meyer, і на довгий час стала класичною операцією при РМЗ. Вона передбачає моноблочне видалення всієї залози з великим та малим грудними м’язами, пахвовою, підключичною та підлопатковою клітковиною в межах анатомічних футлярів. У післяопераційному періоді застосовують постійне вакуумне дренування рани (метод був запропонований у 1952 р. Raffl саме для цього втручання). Деформація грудної клітки, порушення функції верхньої кінцівки, часте виникнення лімфостазу являлися недоліками даної операції. На разі її виконують тільки в окремих випадках – при розповсюдженні пухлини на великий грудний м’яз. Історично складалися 2 тенденції у хірургії РМЗ: розширення обсягу втручання та його скорочення. Розширена радикальна мастектомія по Урбану-Холдіну запропонована у 1951 р. Urban і передбачала на додаток до операції Голстеда резекцію грудної стінки з краєм грудини, хрящами II-IV ребер з перев’язкою a. thoracica interna та видаленням парастернальних лімфовузлів. Операцію здійснювали хворим з центральною та внутрішньою локалізацією пухлини, коли ураження парастернальних лімфовузлів спостерігається приблизно у 30%. Втручання модифіковане у 1955 р. С.А.Холдіним, який запропонував не інтраплевральне видалення препарату (як Урбан), а екстраплевральне. Подальші дослідження показали, що ця операція не покращила результати 5-річної виживаності, а відсоток ускладнень у післяопераційному періоді був достатньо високим. У зв’язку з цим, а також завдяки успіхам комплексного лікування РМЗ, ця операція зараз не використовується. Прогрес у променевій і медикаментозній терапії РМЗ дозволив перейти до розробки менш травматичних втручань без збитку для радикалізму. Модифікована (обмежена) радикальна мастектомія за Пейті-Дайсоном вперше була застосована Patey у 1932 р. (лікарня у Мідлсексі), а згодом широко пропагувалась його другом Handley. На відміну від операції Голстеда при цьому втручанні зберігається великий грудний м’яз. Післяопераційні ускладнення спостерігаються у меншій кількості випадків, рана загоюється скоріше, операція дає кращі функціональні результати у порівнянні з класичною мастектомією, а також надає можливість для подальшої пластики молочної залози. Радикальная мастектомія по Маддену – операція, при якій виконують видалення молочної залози, пахвових, підлопаткових і підключичних лімфоколекторів зі збереженням обох грудних м’язів. Операція описана в літературі J.L.Madden (1970) і використовується як альтернатива операції Пейті. На сьогоднішній день у значної кількості хворих вдається діагностувати РМЗ при невеликих розмірах пухлини. Тому з 70-х років ХХ ст. почали розробляти та активно впроваджувати органозберігаючі операції (ОЗО). Вони являються елементом комбінованого лікування і обов’язково доповнюються променевою терапією. На відміну від мастектомій при ОЗО (або «консервативних») операціях зберігається орган з наступним формуванням задовільної у косметичному плані молочної залози. Квадрантектомія з лімфодисекцією I-III рівнів лімфовузлів за Berg передбачає видалення квадранта молочної залози, відступаючи не менше 3 см від краю пухлини. При лампектомії (від англ. lump – вузол, пухлина) відступають від краю пухлини не менше 1 см і видаляють лімфовузли І-ІІ етапів метастазування. Будь-який вид ОЗО вимагає інтраопераційного гістологічного експрес-дослідження наявності в краях резекції елементів пухлини – дослідження «чистоти країв». Лише за її наявності обсяг втручання може бути розцінений як адекватний. Протипоказаннями для ОЗО є: • Мультицентричний ріст пухлини • Дифузні форми РМЗ • Прогноз явних незадовільних косметичних результатів Наступний розвиток ідеології та техніки ОЗО, впровадження та поширення в хірургії РМЗ методів пластичної хірургії призвели до появи міждисциплінарного напрямку – онкопластичної хірургії, що передбачає реалізацію високих функціональних і косметичних результатів операцій без збитку для онкологічного радикалізму. Прикладом досягнень сучасної онкопластичної хірургії може бути виконання лампектомії при деяких варіантах центральної локалізації пухлини, що раніше традиційно вважалося показанням до виконання мастектомії. Пластичні методи відновлення видаленої молочної залози викладені у розділі «Реабілітація». Як паліативне втручання при пухлинах, що розпадаються, з виразкуванням, кровотечею застосовується ампутація молочної залози (інша назва – проста мастектомія).
Променева терапія Променева терапія (ПТ) застосовується частіше як елемент комбінованого чи комплексного лікування. Найчастіше застосовують дистанційну гамма-терапію, в окремих центрах доступне лікування електронним чи протонним пучком, що його генерують лінійні чи циклічні прискорювачі елементарних частинок. Стандартним підходом є післяопераційна ПТ, яка показана при великих розмірах первинної пухлини (рТ3 і більше), медіальній чи центральній локалізації раку, мультицентричному його рості, наявності 4 і більше метастазів у регіонарних лімфовузлах, видалених при операції, нерадикальному характерові втручання. Методом звичайного фракціонування з РОД у 2 Гр опромінюють післяопераційний рубець (до 50-60 Гр) та зони регіонального метастазування (до 45 Гр). Передопераційну ПТ традиційним фракціонуванням (по 2 Гр щодобово до СВД у 40 Гр) проводять при місцево поширених та дифузних формах з метою переведення їх в операбельний стан. Ефектами передопераційного опромінення можуть бути підвищення абластичності втручання, девіталізація пухлинних клітин. Ефективність передопераційної ПТ за інтенсивно-концентраційною методикою, яка передбачає підведення великими разовими дозами (4-5 Гр) щодобово СВД 20 Гр на залозу та шляхи лімфогенного метастазування, остаточно не доведена. Як самостійний метод лікування ПТ застосовують у випадку протипоказань до оперативного лікування, неоперабельних і дифузних формах, відмови хворої від втручання. . У таких випадках підводять не менше 60-70 Гр на пухлину та 50 Гр на зони метастазування протягом 5-7 тижнів з 3-тижневою перервою. Але стійкого видужання ПТ не дає, прогресування наступає через відносно короткий термін.
Хіміотерапія РМЗ – пухлина, чутлива до великої кількості сучасних протипухлинних засобів, що відносяться до різних груп цитостатиків. До останнього часу найбільш ефективними засобами були: адріаміцин (ефективний у 40% хворих), циклофосфан і метотрексат (ефективність 35%), 5-фторурацил (ефективність 25%), алкалоїди рожевого барвінку (вінкрістин, вінбластин). З 90-х рр. минулого сторіччя активно застосовують таксани (паклітаксел і доцетаксел), вінорельбін (похідне віналкалоїдів), антиметаболіти капецитабін, томудекс і гемцитабін. Частіше застосовують поліхіміотерапію (ПХТ) – різні поєднання найбільш активних препаратів. Застосовуються наступні методики: * ад’ювантна (післяопераційна) ПХТ базується на тому уявленні, що у хворих після радикальної операції наявні мікрометастази, тобто проводиться профілактично. Вона починається одразу після операції, проводиться короткими курсами, що повторюються. * неоад’ювантна (доопераційна) ПХТ спрямована на досягнення тієї ж мети, що і передопераційна ПХТ. Крім того, при патогістологічному дослідженні видаленої пухлини можливо оцінити ступінь її ураження препаратами, що застосовувались і за необхідності скорегувати лікування. * ПХТ як елемент хіміо-променевої терапії місцево-розповсюдженого та дисемінованого РМЗ. Останнім часом, у зв’язку з вичерпанням можливостей традиційної хіміо- та променевої терапії широко вивчаються модифікатори лікування, які підвищують уразливість пухлини. До них відносяться штучна короткочасна гіперглікемія, УВЧ-магнітна гіпертермія, гіпербарична оксигенація, застосування радіоакцепторних сполук (метронідазол) і засобів, що полегшують транспортування цитостатика у клітину (верапаміл, лідокаїн). Досягнення молекулярної онкології дали поштовх для створення протипухлинних засобів, які мають за мету вплив на процеси злоякісної трансформації клітин. Їх застосування отримало назву таргетної терапії (від англ. target – ціль, мішень). Даними «цілями» можуть бути неоангіогенез у пухлині, процеси передачі клітинних сигналів, апоптоз, диференціювання пухлинних клітин тощо. Особливістю препаратів таргетної терапії є не цитотоксична, а переважно цитостатична дія; тому доцільне їх поєднання з традиційними засобами хіміотерапії. Трастузумаб (Герцептин) – моноклональне антитіло до HER2/neu – одного з сімейства тирозинкіназних рецепторів. Блокування HER2/neu може уповільнити або зупинити ріст пухлини, що стимулюється епідермальним фактором росту(EGPR). Використання трастузумаба передбачає попередню оцінку чутливості до цього виду лікування шляхом імуногістохімічного визначення експресії HER2/neu в тканині пухлини. Бевацизумаб (Авастин) – моноклональне рекомбінантне гуманізоване химерне антитіло до фактору росту ендотелію та судин (VEGF). Нейтралізуючи даний фактор, препарат блокує утворення нових кровоносних судин у пухлинній тканині, запобігаючи подальшій прогресії, інвазії та гематогенному метастазуванню. Також знижує проникність пухлинних судин та інтерстиційний набряк, що покращує кровопостачання та транспортування в пухлинну тканину інших антибластомних засобів. Різні стадії випробувань проходять також інгібітор циклооксигенази-2 (фермента, який, напевно, є елементом стимуляції ангіогенеза) – целекоксиб; інгібітор матриксної металопротеїнази – маримістат; інгібітор трансферази – тирифаніб.
Гормональне лікування Оскільки РМЗ належить до гормонозалежних пухлин, гормонотерапія (ГТ) є одним з найважливіших методів лікування. Найсуттєвішим питанням ГТ є прогнозування гормоночутливості пухлини, для чого визначають вміст рецепторів естрогенів і прогестерону в пухлині. Ефективність ГТ естрогенрецепторпозитивних (ЕР+) пухлин 50-60%, а (ЕР–) – лише 5-10%; наявність на додаток рецепторів прогестерону підвищує ефективність ГТ до 80%. ГТ поділяється на: 1) аблятивну, яка має на меті ліквідацію ендокринних органів-продуцентів естрогенів, тобто це хірургічна чи променева кастрація. Вона виконується у жінок в репродуктивному віці та перші роки менопаузи і може застосовуватись як ад’ювантний захід, так і компонент паліативного лікування. Хоча збільшення тривалості життя після кастрації немає, але збільшується тривалість безрецидивного періоду та якість життя у хворих з задавненим РМЗ. Втручання, що виконували раніше – адреналектомія та гіпофізектомія або його руйнування радіоактивним випромінюванням – призводили до тяжких ускладнень і тепер не використовуються. Звужуються показання і до оваріоектомії. 2) медикаментозна передбачає застосування декількох груп препаратів: • «золотим стандартом» медикаментозної ГТ є застосування синтетичних антиестрогенних препаратів, у першу чергу тамоксифену. Він широко застосовується у клінічний практиці, приймається протягом тривалого часу (як ад’ювантна терапія – 5 років). Остаточно механізм його дії не з’ясовано, але відомо, що тамоксифен зменшує число активних рецепторів і змінює властивості комплексу естроген-рецептор, блокуючи останній. Проте на деякі тканини, зокрема на ендометрій, тамоксифен діє як агоніст естрогенів, викликаючи бластоматозну трансформацію Серед інших побічних ефектів – стимуляція новоутворень печінки та тромбоемболічні ускладнення. Пробластоматозних ефектів повністю позбавлений інший антиестроген – тореміфен (фарестон). Серед нових препаратів слід згадати стероїдний антиестроген фаслодекс та нестероїдний ралоксіфен • інгібітори ароматази – ферменту, що каталізує один з кінцевих етапів утворення естрогенів з андрогенів; поділяються на стероїдні (форместан, екземестан) та нестероїдні (аміноглутетемід, фадразол, летрозол, анастрозол). У хворих в менопаузі ця група препаратів вступає в конкуренцію з антиестрогенами • агоністи гонадотропін-рилізінг факторів гіпоталамуса при постійному введенні викликають нечутливість гіпофіза до стимулюючих впливів, унаслідок чого зменшується виділення гонадотропінів, і таким чином майже повністю виключається функція яєчників – настає «фармакологічна кастрація». Представники цієї групи – бусерелін (супрефакт), гозерелін (золадекс), декапептіл • механізм дії прогестинів остаточно не з’ясований, але серед них слід згадати такі як зниження концентрації гонадотропінів і АКТГ, зменшення синтезу естрогенів із андрогенів в печінці, пряма цитотоксична дія, дія на ростові фактори тощо. До цієї групи належать медроксипрогестерона ацетат (провера, фарлутал), мегестрола ацетат (мегейс) • естрогени й андрогени мають велику кількість побічних ефектів, у зв’язку з чим використовуються рідко, можуть розглядатися як представники IV-V лінії ГТ. Механізми дії точно не встановлені, але передбачається, що вони гальмують секрецію гонадотропних гормонів, а естрогени можуть порушувати синтез стероїдних рецепторів. Ідеологічною базою ад´ювантної гормональної терапії РМЗ являється теорія про системність захворювання вже на ранніх стадіях. Стратегія і тактика лікувальних заходів базується на визначенні категорії ризику рецидиву хвороби, при чому в першу чергу до уваги береться чутливість до гормонотерапії. Стандарти медикаментозної терапії РМЗ періодично розглядаються, доповнюються й удосконалюються на форумі онкологів у Сент-Галлені (Швейцарія).
Рекомендації ІХ міжнародної конференції по ад´ювантній терапії раку молочної залози (Сент-Галлен, 2005) Прогностичні групи хворих на РМЗ
|
Категорія ризику
|
|
|
Низький ризик
|
Відсутність метастазів у
лімфовузлах при наявності усіх ознак:
·
розмір
пухлини ≤ 2см;
·
ступінь
диференціювання G1;
·
немає
гіперекспресії/ампліфікації гена HER-2/neu
·
вік ≥
35 років
|
|
Проміжний ризик
|
Відсутність метастазів у
лімфовузлах і хоча б одна з ознак:
·
розмір
пухлини > 2см;
·
ступінь
диференціювання G2-3;
·
гіперекспресія/ампліфікація
гена HER-2/neu
·
вік
< 35 років
Метастази в 1-3 лімфовузла і
немає ні гіперекспресії, ні
ампліфікації гена HER-2/neu
|
|
Високий ризик
|
Метастази в 1-3 лімфовузла і
·
гіперекспресія/ампліфікація
гена HER-2/neu
Метастази в 4 і більше
лімфовузла
|
Вибір ад´ювантної системної терапії залежно від категорії ризику
|
Категорія ризику
|
Чутливі до ГТ
|
Чутливість до ГТ сумнівна
|
Нечутливі до ГТ
|
|
Низький ризик
|
ГТ або нічого
|
ГТ або нічого
|
Немає даних
|
|
Проміжний ризик
|
ХТ→ГТ
(ХТ+ГТ)
|
ХТ→ГТ
(ХТ+ГТ)
|
ХТ
|
|
Високий ризик
|
ХТ→ГТ
(ХТ+ГТ)
|
ХТ→ГТ
(ХТ+ГТ)
|
ХТ
|
Режими ад'ювантної системної терапії для хворих на операбельний РМЗ
|
Категорія ризику
|
Лікування залежно від потенційної чутливості до
гормонотерапії
|
|
Чутливі до ГТ
|
Чуливість до ГТ сумнівна
|
Не чутливі до ГТ
|
|
Пременопауза
|
Постменопауза
|
Пременопауза
|
Постменопауза
|
Пре- або постменопауза
|
|
Низький ризик
|
Tam або нічого або аналоги
GnRH
|
Tam або AI або
нічого
|
Tam або нічого або аналоги
GnRH
|
Tam або AI або
нічого
|
Немає даних
|
|
Проміжний ризик
|
Tam (±OFS)
(±CT)
або
СТ→Tam
(±OFS) або
Tam тільки або
OFS
|
Tam або
AI або
CT→Tam або
СТ→AI
Показання для заміни Tam на
AI: екземестан або анастрозол після 2-3 років
прийому Tam,
летрозол –
після 5 років
|
CT→Tam
(±OFS) або
Tam ± OFS
(±CT) або
CT→(AI+
OFS)
|
СТ→AI або
СТ→Tam
Показання для заміни
Tam на AI: екземестан або анстрозол після 2-3
років прийому Tam,
летрозол –
після 5 років
|
СТ
Режими: AC, CMF;
AC або A→CMF;
FEC (в 1 день, кожні
21 день);
(таксан-вмістні
режими:
AC/A→паклітаксел,
FEC100→доцетаксел,
TAC)
|
|
Високий
ризик
|
СТ→Tam або
СТ→Tam+
OFS або
СТ→(AI+
OFS)
|
Tam або
AI або
CT→Tam або
СТ→AI
Показання для заміни Tam на
AI: екземестан або анастрозол після 2-3 років
прийому Tam,
летрозол –
після 5 років
|
СТ→Tam або
СТ→Tam+
OFS або
СТ→(AI+
OFS)
|
СТ→AI або
СТ→Tam
Показання для заміни
Tam на AI: екземестан або анстрозол після 2-3
років прийому Tam,
летрозол –
після 5 років
|
СТ
Режими: AC/A→CMF;
CEF или CAF
(дні 1, 8 кожні
28 днів);
FEC (1 день кожні
21 день)
Таксан-вмістні
режими:
AC/A→паклітаксел,
FEC100→доцетаксел,
TAC;
(Інтенсивні дозові режими)
|
Tam – тамоксифен; AI – інгібітори ароматази (анастрозол, екземестан, летрозол); СТ – хіміотерапія (А – антрацикліни: доксорубіцин та епірубіцин; епірубіцин може бути позначений Е в режимах CEF, FEC); GnRH – гонадотропін-рилізинг гормон (у дослідженнях назначався гозерелін); OFS – пригнічення функції яєчників/абляція; АС – доксорубіцин/епірубіцин у сполученні з циклофосфамідом; CMF – циклофосфамід, метотрексат і 5-фторурацил; FEC – 5-фторурацил, епірубіцин і циклофосфамід; FEC100 – 5-флуороурацил, епірубіцин 100 мг/м2 і циклофосфамід; ТАС – доцетаксел, доксорубіцин, циклофосфамід; CAF – циклофосфамід, доксорубіцин, 5-фтороурацил.
Лікування рецидивів та метастазів Місцеворегіональні рецидиви у більшості випадків з’являються у перші 2 роки після операції. Імплантаційні рецидиви виникають у ділянці післяопераційного рубця чи на місці розрізу для дренажної трубки. Вони зазвичай добре відокремлені, рухомі. Оперативне їх видалення з наступною променевою терапією достатньо для вилікування, але не гарантує від нових рецидивів. Рест-рецидиви (від англ. rest – залишок, остача) розташовані у клітковині поблизу рубця, у підключичній і пахвовій ділянках. Розміри їх різноманітні, контури нечіткі, рухомість обмежена через інфільтрацію оточуючих тканин і проростання у м’язи. Виникнення їх пов’язане з залишенням у рані частини пухлини чи метастатичних лімфатичних вузлів. Метод вибору – променева терапія з електроексцизією пухлин. Лімфангітичні рецидиви часто погрожують переходом до панцирних форм. Лікування починають зі спроби променевого впливу 2-3 полями (якщо уражені зони у них вкладаються). У даних випадках проводять дистанційну гамма-терапію з тангенційних полів з РДВ у 2 Гр і СВД 20-60 Гр залежно від дози, підведеної при попередньому променевому лікуванні. Дисемінати по шкірі додатково можна піддавати близькофокусній рентгенотерапії. У лікуванні метастазів РМЗ перевага надається медикаментозній терапії. Її почали застосовувати ще на початку 60-х рр., але тільки після публікації результатів лікування п’ятьма протипухлинними засобами з різним механізмом дії (вінкрістин (V), метотрексат (М), 5-фторурацил (F), циклофосфан (С), преднізолон (Р)), яке призвело до ремісії у 90% хворих (Cooper R.,1969), у світі активно почали застосовуватись різні схеми комбінованої хіміотерапії. Більшість фахівців вважають доцільним починати лікування дисемінованого РМЗ з комбінацій типу CMF, переходячи при резистентності до них на більш агресивні схеми. Курси ПХТ періодично повторюються (кожні 3-4 тижні). Активно використовується гормонотерапія. Метастази в кістки часто множинні (хребет, малий таз, ребра, стегнові та плечові кістки), супроводжуються вираженим больовим синдромом, контрактурами, патологічними переломами. Основна причина остеодеструкції – активація нормальних остеокластів пухлиною чи продуктами її метаболізму. Застосовують телегамма-терапію з РВД 4 Гр, на курс 5-6 фракцій, що дає анальгетичний ефект і викликає репарацію остеокластичних метастазів. Застосовуються кальцитонін (кальцітрин), препарати кальцію, вітамін D, а також новий препарат бонефос, що викликає пригнічення функції остеобластів. Досить ефективне лікування радіоактивним ³²Р, що вводиться перорально (тричі з сумарною активністю 296-444 МБк), можливо поєднання з дистанційною гамма-терапією з СВД біля 30 Гр. Оскільки метастази в шкірі, підшкірній клітковині, лімфовузлах і кістках є проявом генералізації процесу, променеві та/чи хірургічні методи впливу в усіх випадках необхідно поєднувати з гормональною та цитотоксичною терапією, яку проводять по загальним принципам лікування розповсюджених форм РМЗ. При наявності випоту у серозних порожнинах показане внутрішньопорожнинне введення фторурацилу, тіофосфаміду, блеоміцину. При випітних плевритах можливе внутрішньоплевральне введення 198Au-колоїду (3700-5500 МБк). При метастазах у головний мозок ендолюмбально вводять метотрексат, ломустін, застосовують променеву терапію на фоні активної дегідратації та кортикостероїдної терапії. Лікування повинно проводитись одночасно з симптоматичними заходами (знеболення, дезінтоксикація тощо).
Результати лікування Головним фактором прогнозу при РМЗ є клінічна стадія (розповсюдженість) до початку лікування, а також вік хворої, гістологічна будова пухлини, її гормоночутливість тощо. П’ятирічна виживаність без урахування стадії складає 40-65%, коливаючись від 90% і вище при І стадії до 40-45% при ІІІБ стадії при радикальному лікуванні. Але приблизно третина хворих, що вмерли від РМЗ, гине через 5 і більше років після завершення лікування. За останні 15-20 років результати лікування РМЗ дещо покращилися через удосконалення ранньої діагностики та розробку нових методів комбінованого та комплексного лікування.
|
Асцит: причини, симптоми, діагностика, прогноз, лікування
