Роль биосфантов в лікуванні раку молочної залози

Рішенням лікування раку молочної залози (РМЗ) навіть при наявності віддалених метастазів суттєво зростають за рахунок розширення арсеналу препаратів - хіміотерапевтичних, гормональних, а також спасибі появи і впровадження в лікувальний процес цілої групи неспецифічних протипухлинних засобів - бісфосфонатів, які здатні справляти значний вплив на перебіг метастатичного процесу в кістковій системі.

Около60% хворих на РМЗ мають або визначні, або доклінічні мікрометастази вже на початку первинного лікування і до 75 % - у більш пізній період, більшість навколо яких складають метастази в кістки.
Метастази в кістки значно обтяжують перебіг хвороби, погіршують якість життя пацієнта, оскільки зумовлюють виникнення больового синдрому, загрозу перелому, порушення функції кінцівки, ризик розвитку гіперкальціємії. Характер анатомічних проявів метастазів у кістки раку молочної залози найчастіше є остеолітичних або змішаним. Незважаючи на те що кісткові метастази є відносно сприятливим прогностичним ознакою порівняно з ураженням вісцеральних органів, вони справляють помітний вплив на тривалість життя: 5-річна виживаність хворих на РМЗ з метастазами в кістки складає всього 20%.

Основними компонентами комплексного лікування метастатичного ураження кісткового РМЗ є променева терапія, гормоно - та хіміотерапії. Питома оленка кожного компонента залежить від конкретної клінічної ситуації, віку хворої, стану оваріально-менструальної функції, рівня рецепторів гормонів, місць метастазів і ih кількості, тривалості безрецидивного інтервалу, наявності метастатичного ураження внутрішніх органів. Лікування хворих з метастатичним РМЗ має бути комплексним і ґрунтуватися на раціональному застосуванні системної терапії та локальних впливів, які необхідно використовувати так і в такій послідовності, щоб за рішенням досягти максимальної ліквідації симптомів при найменшої токсичності.

В останні роки стає вже звичним досить широке сузір'ї сьогодні деяких препаратів всієї групи бісфосфонатів, поки в основному у складі комплексного лікування розвинулися множинних метастазів у кістки або ih ускладненнях.
У загальній схемі комплексної протипухлинної терапії бісфосфонати представляють новий і відмінний від попередніх підхід. Бісфосфонати - це новий клас лікарських препаратів, створений для лікування різних захворювань кісткової системи та порушень метаболізму кальцію. Більше 10 років проводяться інтенсивні дослідження по оцінці ефективності деяких препаратів цього класу при лікуванні метастазів злоякісних пухлин у кістки, переважно литичеського характеру.
У здорової кістки постійно відбувається перебудову, яка полягає в утворенні і резорбції кістки за участю остеокластів і остеобластів. Складний механізм контролю перебудови забезпечує в нормі баланс утворення кістки та її резорбції.

Рак молочної залози, частини і рано метастазирующий в кістки, викликає порушення противаг процесів кісткової перебудови з превалюванням кісткової деструкції в сл формацією. Пухлинні клітини можуть продукувати кілька розчинних факторів, цитокінів, таких як РТНгР (білок, асоційований з паратиреоидным гормоном), ін-терлейкинов IL-loc, IL-lp\ IL-6, простагландинів та ін, які стимулюють остеокласти до кісткової резорбції і створюють сприятливі умови для зараження пухлинних клітин. В результаті остеоліз вивільняються фактори росту пухлини, що стимулюють проліферацію пухлинних клітин. Так замикається патологічний коло кісткової деструкції.

Маркери кісткової резорбції можуть бути: підвищення рівня кальцію та інших компонентів кісткового матриксу, виробництва колагену I типу - N-телопептида (NTX), З-телопептида (CTX), пиридинолина (РУД) і дезоксипиридинолина (ДПД), які особливо показові для РМЗ.

Бісфосфонати мають здатність до інгібування резорбціонную процесів в кістки шляхом зниження активності остеокластів. Пригнічуючи резорбцію кістки, бісфосфонати залякувати вивільнення ростових факторів, тим самим блокуючи зворотний зв'язок з пухлинними клітинами, що сприяє зниженню активності проліферації пухлинних клітин. Бісфосфонати можуть також знижувати адгезію пухлинних клітин до кістки, що робить кістку менш доступною для них, стримуючи поява нових метастатичних вогнищ.

Вивчена ефективність при кісткових метастазах РМЗ декількох препаратів всієї групи бісфосфонатів: этидроната, клодроната (бонефоса), памидроната (аредия) і золедроната (зомета) - представника третього покоління бісфосфонатів. Ведуться дослідження ще одного препарату цієї групи - бондроната. Унікальною властивістю всіх бісфосфонатів є здатність пригнічувати кісткову резорбцію, однак противорезорбционная активність різних препаратів має суттєві відмінності. Наприклад, зомета має в 10 разів більш високу активність у порівнянні з памидронатом, і в 100 разів - у порівнянні з бонефосом.

Остеолітичні ушкодження характеризуються високими показниками кісткової деструкції і розвитком ряду ускладнень, таких як переломи, компресії, здавлення спинного мозку або його корінців, боляче. Нерідким ускладненням є і гіперкальціємія. Середовищ хворих на РМЗ протягом усього періоду хвороби зустрічається гіперкальціємія від 18-40% випадків і розвивається, як правило, на пізніх етапах хвороби, при великому кістковому метастазуванні. 

Міжнародним стандартом потязі гіперкальціємії є терапія бісфосфонати-мені. До останнього часу найбільш частині використовувався памідронат (аредия) в дозі 60-90 мг. З появою зометы перевагу потязі гіперкальціємії віддається цього препарату. У порівняльному дослідженні було показано, що нормалізація рівня кальцію у крові на 4-й, 7-й і 10-й дні спостерігається у 33,3%, 63,6% та 69,7% хворих, які отримували 60-90 мг памидроната і відповідно на 45,3 %, 82,6 % і 88,4 % при введенні 4 мг зометы. У ці ж терміни відбувається і купірування клінічних проявів гіперкальціємії, ефект нормалізації кальцію зберігається тривалий час. При відновленні гіперкальціємії можливе проведення повторних курсової лікування бисфосфонатами.

Rosen I.S. і співавт. наводять дані з дослідження III фази зометы в порівнянні з памидронатом потязі кісткових метастазів РМЗ і множинної мієломи у 1122 хворих. У дослідженні брали участь 248 міжнародних центрів. Ефективність лікування кісткових метастазів 2-годинною інфузією 90 мг памидроната і 15-хвилинним внутрішньовенним введенням 4 мг зометы кожні 4 неділях протягом року виявилася приблизно однаковою за такими показниками, як число хворих з виниклими кістковими ускладненнями (44% і 46%), медіана часу до першого кісткового ускладнення - 363 і 373 дня. При продовженні нагляду до 25 місяців виявилося перевагу зометы зниження ризику виникнення ускладнень кісткових метастазів на 20% в порівнянні
з групою хворих, які отримували памідронат. Крім того, зомета виявляє ефективність у хворих на РМЗ не тільки з остеолітичних метастазами, але і при наявності остеобластичного компонента при метастазах змішаного характеру.

В результаті застосування бісфосфонатів у хворих на РМЗ з множинними метастазами в кістки спостерігається суттєве зменшення больового синдрому, патологічних переломів кісток, поліпшення самопочуття і підвищення показників, що характеризують якість життя пацієнта. Однак поки немає відомостей про збільшення тривалості життя. Разом з тим застосування бісфосфонатів не виключає можливість одночасного використання протипухлинних препаратів: хіміотерапевтичних засобів, ендокринної терапії, а також локальної променевої терапії. У комбінації із стандартною протипухлинною терапією бісфосфонати сповільнюють прогресування кісткових метастазів, стабілізує наявні зміни, сприяють перспективному розвитку в цих областях остеосклерозу і зниження числа різних ускладнень кісткових метастазів. 

Разом з тим включення бісфосфонатів у комплекс лікування хворих на РМЗ з ускладненнями кісткових метастазів не збільшує вартості медичної допомоги нам у поєднанні з хіміотерапією, нам у поєднанні з гормонотерапією. Навіть навпаки - знижує загальну вартість медичної допомоги за рахунок скорочення потреби в додаткових паліативних засобах: анальгезуючих, наркотичних, променевої терапії, паліативних хірургічних втручаннях та ін
Таким чином, можна відзначити, що в клінічній практиці бісфосфонати в лікуванні метастазів РМЗ кістки цілком обґрунтовано знаходять досить широке поширення.

Крім того, розгорнуті дослідження з вивчення рішенням профілактики виникнення кісткових метастазів за допомогою бісфосфонатів, зокрема зометы при РМЗ, а також у хворих на рак передміхурової залози.
Передклінічні дослідження бісфосфонатів дозволяють припустити, що крім дії на остеокласти і кісткову резорбцію вони володіють і деякою протипухлинною активністю і можуть пригнічувати метастатичний процес. Дослідження in vitro за інкубації клітин РМЗ, простати, мієломи з бисфосфонатами виявили зниження виживання пухлинних клітин, зокрема РМЗ. Найбільшу активність проявляли азотовмісні бісфосфонати - зомета і памідронат у порівнянні з клодронатом. Пригнічення розмноження клітин відбувалося шляхом апоптозу, клітинного некрозу та/або цитостаза.

Загрузка...